Wissenschaftler entwickeln „Trojanisches Pferd"-Diabetes-Medikament, das Abnehmerefolge massiv steigert

In Versuchen an Mäusen führte die Behandlung zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme, einem stärkeren Gewichtsverlust und verbesserten Blutzuckerwerten im Vergleich zu bestehenden Referenztherapien. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Aufbau auf GLP-1- und GIP-Therapien: Aktuelle auf Incretinen basierende Behandlungen, die die natürlichen Sättigungs- und Blutzuckersignale des Körpers (GLP-1/GIP) nachahmen, haben die Versorgung bei Adipositas und Typ-2-Diabetes bereits revolutioniert. Dennoch forschen Wissenschaftler weiterhin nach Wegen, diese Medikamente wirksamer zu machen.

Eine mögliche Strategie besteht darin, Wirkstoffe hinzuzufügen, die die Insulinempfindlichkeit verbessern und so den Glukoseübergang vom Blutkreislauf in das Gewebe effizienter gestalten.

Was die Studie zeigt

Das Problem ist jedoch, dass viele dieser Verbindungen sich im gesamten Körper verteilen, anstatt spezifische Zellen zu targeting, was unerwünschte Nebenwirkungen verstärken kann. „Unsere Leitfrage war: Wie können wir die Incretin-Aktivität steigern, ohne eine zweite, systemisch wirksame Quelle für Nebenwirkungen zu schaffen?", sagt Studienleiter Timo D.

Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas (IDO) an der Helmholtz-Zentrum München, Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und Forscher am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

Ein Hybridmolekül transportiert Wirkstofffracht in Zellen Um diese Herausforderung zu bewältigten, haben die Forscher ein sogenanntes „Adresslabel mit Fracht" entwickelt. Sie verknüpften chemisch eine bekannte auf Incretinen basierende Verbindung mit einem weiteren Wirkstoff namens Lanifibranor, der als pan-PPAR-Agonist klassifiziert ist.

Der Incretin-Anteil bindet an GLP-1-

Der Incretin-Anteil bindet an GLP-1- oder GIP-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ermöglicht so dem Hybridmolekül den Eintritt in die Zelle. Sobald es im Zellinneren angekommen ist, aktiviert der zweite Bestandteil die PPARs, die als genetische „Schalter" fungieren und an der Regulation sind.

Ziel ist es, diese zusätzlichen metabolischen Effekte gezielt in GLP-1R/GIPR-exprimierenden Zellen zu konzentrieren, statt sie im gesamten Körper zu verteilen. „Trojanisches Pferd"-Wirkstoff zielt auf fünf Signalwege ab Das neue Molekül wirkt gleichzeitig auf fünf verschiedene Wirkstoffziele.

Es aktiviert zwei Rezeptoren auf der Zelloberfläche (GLP-1R und GIPR) und greift zudem drei PPAR-„Schalter" im Zellkern an.

Was die Studie zeigt

Müller vergleicht den Prozess mit einem „Trojaner": Die Incretin-Komponente öffnet die Zellentür, während die „Fracht" erst nach dem Eintritt aktiv wird. „Ein wesentlicher Vorteil ist die Dosierung," sagt Müller. „Da die zweite Komponente nicht separat und systemisch verabreicht wird, sondern sich der Incretin-Komponente ‚beimisst', kann sie in einer um Größenordnungen niedrigeren Dosis eingesetzt werden." Laut den Forschern könnte diese gezielte Verabreichung die Wirksamkeit steigern, ohne die Nebenwirkungen zu erhöhen, die durch eine flächendeckende Exposition im gesamten Körper entstehen.

Gewichtsverlust und Blutzucker-Verbesserungen bei Mäusen Die Hybridtherapie zeigte bei Mäusen mit durch Ernährung induzierter Fettleibigkeit starke Ergebnisse. „Die Tiere aßen weniger und verloren mehr Gewicht als unter einem GLP-1/GIP-Co-Agonisten ohne Fracht," sagt Dr. Daniela Liskiewicz, Gruppenleiterin am IDO und Co-Erstautorin zusammen mit Dr.

Aaron Novikoff. In den direkten Vergleichen war der Effekt teilweise sogar stärker als bei einer reinen GLP-1-Medikation. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination mehr bewirkt als nur einen zusätzlichen Wirkmechanismus hinzuzufügen. Stattdessen scheint sie die Incretin-Aktivität selbst zu verstärken, zumindest in Tierversuchen.

Was die Studie zeigt

Anzeichen für eine bessere metabolische Gesundheit Die Wirkung der Behandlung ging über die Körpergewichtskontrolle hinaus. Die Forscher beobachteten eine verbesserte Blutzuckereinstellung und Anzeichen dafür, dass die Insulinfunktion effektiver wurde.

Vereinfacht ausgedrückt schien das Insulin besser in der Lage, Glukose aus dem Blut in die Gewebe zu transportieren, während die Leber weniger Glukose in den Kreislauf abgab. Das Team berichtete zudem, dass gastrointestinale Nebenwirkungen denen bestehender Incretin-Therapien ähnelten.

In den untersuchten Parametern traten keine Anzeichen für Flüssigkeitsansammlungen oder Anämie auf – zwei Bedenken, die mit dem zusätzlichen Wirkstoffzusatz verbunden sind. Weitere Studien am Menschen erforderlich Die Daten der Mäuse deuteten auch auf mögliche Vorteile für die Herz- und Lebergesundheit hin.

Was die Studie zeigt

Die Wissenschaftler betonen jedoch, dass es sich bei dieser Studie noch um eine präklinische Untersuchung handelt, und es bleibt unklar, ob dieselben Ergebnisse auch beim Menschen erzielt werden.

Ein Grund für die Vorsicht ist, dass der GIP-Rezeptor bei Mäusen und Menschen unterschiedlich funktioniert. „Wir beobachten ein Prinzip mit starken Effekten im Tiermodell – jetzt steht die Aufgabe an, den Ansatz für den Menschen zu optimieren und ihn in die Klinik zu überführen", sagt Müller.

Er fügt hinzu, dass die Weiterentwicklung der Therapie hin zur klinischen Anwendung die Unterstützung: „GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ-Quintuple-Agonismus korrigiert Fettleibigkeit und Diabetes bei Mäusen", Aaron Novikoff, Ahmed Khalil, Seun Akindehin, Jonathan E. Campbell, Pietra Candela, Russell L. Castelino, Callum Coupland, Maxime Culot, W.

Technik und Auswirkungen

Scott Dodson, Jonathan D. Douros, Hannes Embring, Annette Feuchtinger, Brian Finan, Cristina Garcia-Caceres, Xiao-Bing Gao, Fabien Gosselet, Gerald Grandl, Robert M. Gutgesell, Daniel T. Haas, Martin Jastroch, Ezgi Karaoglu, Pamela Kakimoto, Anna Cristina Kaltenbach, Michaela Keuper, Christine M. Kusminski, Danielle C.

Leander, Arkadiusz Liskiewicz, Xue Liu, Gandhari Maity-Kumar, Sara Martinez Martinez, Stephanie A. Mowery, Ruben Nogueiras, Marshall Paisley, Diego Perez-Tilve, Patricia S. S. Petersen, Paul T. Pfluger, Sneha Prakash, Sabine Steffens, Alberto Cebrian-Serrano, Monica Tost, Jordan Wean, Christian Weber, Junichi Yoshida, Zachary Gerhart-Hines, Tamas L.

Horvath, Philipp E. Scherer, Randy J. Seeley, Richard D. DiMarchi, Matthias H. Tschop, Natalie Krahmer, Patrick J. Knerr und Timo D. Müller, 29. April 2026, Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10427-5 Prof. Timo D.

Müller ist Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas (IDO) an der Helmholtz-Zentrum München, Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und Forscher am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).