Warum beliebte Diabetesmedikamente wie Ozempic nicht für jeden wirken: Der „genetische Fehler“

Die Forscher identifizierten ein Phänomen, das als GLP-1-Resistenz bezeichnet wird, bei dem der Körper höhere Spiegel des Hormons GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) produziert, aber nicht richtig darauf anspricht.

Dies ist unerwartet, da GLP-1 normalerweise dazu beiträgt, den Blutzucker zu senken, die Verdauung zu verlangsamen und das Appetitgefühl zu reduzieren. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das bloße Vorhandensein.

Entscheidend ist, wie der Körper es verarbeitet und darauf reagiert. Die in Genome Medicine veröffentlichte Studie stützt sich auf ein Jahrzehnt globaler Forschung und kombiniert menschliche Experimente, Mausmodelle und klinische Studiendaten.

In einigen der Studien sahen wir,

„In einigen der Studien sahen wir, dass Personen, die diese Varianten aufwiesen, nicht so effektiv ihre Blutzuckerspiegel senken konnten, sechs Monate nach der Behandlung“, sagte Anna Gloyn, DPhil, Professorin für Pädiatrie und Genetik und leitende Autorin der Studie.

Sie merkte an, dass Patienten, die nicht ansprechen, oft auf andere Medikamente umgestellt werden, und dass die frühzeitige Identifizierung wahrscheinlicher Responder helfen könnte, Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Präzisionsmedizin zu unterstützen. Die Studie wurde , MD, PhD, ührt.

Zu den leitenden Autoren gehörten Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, , und Elisa Araldi, PhD,.

Wenn ich Patienten in der Diabetesklinik

„Wenn ich Patienten in der Diabetesklinik behandle, sehe ich eine enorme Streuung in der Reaktion auf diese GLP-1-basierten Medikamente, und es ist schwierig, diese Reaktion klinisch vorherzusagen“, sagte Umapathysivam.

„Dies ist der erste Schritt, um die genetische Veranlagung einer Person zu nutzen, um uns bei der Verbesserung dieses Entscheidungsprozesses zu helfen.“ Diese Arbeit stellt den ersten detaillierten Blick auf GLP-1-Resistenz dar, obwohl ihre zugrunde liegende Ursache noch unbekannt ist. „Das ist die Millionen-Dollar-Frage“, sagte Gloyn.

„Wir haben diese riesige Liste aller Möglichkeiten abgearbeitet, wie wir dachten, dass GLP-1-Resistenz entstehen könnte.

Egal, was wir getan haben, wir

Egal, was wir getan haben, wir konnten nicht genau bestimmen, warum sie resistent sind.“ Unerwartete Resistenz Die Forscher konzentrierten sich auf zwei Varianten, die ein Enzym namens PAM (peptidyl-glycin-alpha-amidating monooxygenase) stören, welches mehrere Hormone, einschließlich GLP-1, aktiviert.

„PAM ist ein wirklich faszinierendes Enzym, weil es das einzige Enzym ist, das wir haben, das in der Lage ist, einen chemischen Prozess namens Amidierung durchzuführen, welcher die Halbwertszeit oder die Potenz biologisch aktiver Peptide erhöht“, sagte Gloyn.

„Wir dachten, wenn man ein Problem mit diesem Enzym hat, gibt es mehrere Aspekte der eigenen Biologie, die nicht richtig funktionieren.“ Es ist bereits bekannt, dass diese Varianten bei Menschen mit Diabetes häufiger vorkommen und die Insulinausschüttung beeinträchtigen.

Um ihren Effekt auf GLP-1

Um ihren Effekt auf GLP-1 zu testen, untersuchten Forscher Erwachsene mit und ohne eine spezifische Variante, p.S539W. Die Teilnehmer tranken eine zuckerhaltige Lösung, und ihr Blut wurde über vier Stunden alle fünf Minuten überwacht.

Das Team erwartete zunächst niedrigere GLP-1-Spiegel bei denen mit der Variante. „Was wir tatsächlich sahen, war, dass sie erhöhte GLP-1-Spiegel hatten“, sagte Gloyn.

„Das war das Gegenteil dessen, was wir zu erwarten gedacht hatten.“ Trotz dieser höheren Spiegel gab es keine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle. Trotz höherer zirkulierender GLP-1-Spiegel bei Menschen mit dem PAM-Varianten sahen wir keine Hinweise auf eine höhere biologische Aktivität.

Sie senkten ihren Blutzuckerspiegel nicht schneller.

Sie senkten ihren Blutzuckerspiegel nicht schneller. Es war mehr GLP-1 erforderlich, um denselben biologischen Effekt zu erzielen, was bedeutet, dass sie resistent gegenüber GLP-1 waren.

Nach Bestätigung Die Ergebnisse waren so unerwartet, dass sie das Team , mehrere Jahre damit zu verbringen, die Ergebnisse zu überprüfen. „Wir konnten das nicht verstehen, deshalb haben wir so viele verschiedene Wege untersucht, um zu sehen, ob dies wirklich eine robuste Beobachtung war“, sagte sie.

Um dies weiter zu untersuchen, arbeiteten die Forscher mit Wissenschaftlern in Zürich zusammen, die an Mäusen arbeiteten, denen das PAM-Gen fehlte. Diese Tiere zeigten ein ähnliches Muster mit hohen GLP-1-Spiegeln, die nicht ordnungsgemäß den Blutzucker regulieren konnten, was mit GLP-1-Resistenz übereinstimmt.

GLP-1 und die Nachahmermedikamente verlangsamen die

GLP-1 und die Nachahmermedikamente verlangsamen die Bewegung , einen Prozess, der als Magenentleerung bezeichnet wird und sowohl die Blutzuckerkontrolle als auch die Gewichtsabnahme unterstützt.

Mäuse ohne das PAM-Gen hatten jedoch eine schnellere Magenentleerung, und die Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten korrigierte diesen Effekt nicht.

Die Forscher stellten außerdem fest, dass sowohl in der Bauchspeicheldrüse als auch im Darm verminderte Antworten auf GLP-1 vorlagen, obwohl die Anzahl der GLP-1-Rezeptoren in diesen Geweben unverändert blieb.

In Zusammenarbeit mit Forschern in Kopenhagen

In Zusammenarbeit mit Forschern in Kopenhagen zeigte das Team, dass Defekte im PAM nicht beeinflussen, wie GLP-1 an seinen Rezeptor bindet oder wie die Signalübertragung auf Rezeptorebene erfolgt. Dies deutet darauf hin, dass der Widerstand wahrscheinlich weiter flussabwärts im biologischen Signalweg entsteht.

Ergebnisse können variieren. Um zu beurteilen, ob dieser Widerstand die Behandlungsergebnisse beeinflusst, analysierten die Forscher Daten aus mehreren klinischen Studien mit Menschen mit Diabetes.

Eine Metaanalyse 1.119 Teilnehmern ergab, dass Personen mit PAM-Varianten weniger gut auf GLP-1-Rezeptoragonisten ansprachen und seltener ihren HbA1c, ein Maß für den langfristigen Blutzucker, senkten.

Nach sechs Monaten erreichten etwa 25

Nach sechs Monaten erreichten etwa 25 % der Teilnehmer ohne die Varianten das Ziel-HbA1c-Niveau, verglichen mit 11,5 % bei denen mit der p.S539W-Variante und 18,5 % bei denen mit der p.D563G-Variante.

Die genetischen Varianten beeinflussten nicht, wie Patienten auf andere gängige Diabetesmedikamente wie Sulfonylharnstoffe, Metformin und DPP-4-Inhibitoren ansprachen. „Was wirklich auffällig war, war, dass wir keinen Einfluss sahen, ob man eine Variante hat, auf die Reaktion auf andere Arten “, sagte Gloyn.

Wir können sehr deutlich sehen, dass dies auf Medikamente beschränkt ist, die über die GLP-1-Rezeptor-Pharmakologie wirken. Zwei zusätzliche, , die aufgrund die Metaanalyse aufgenommen wurden, berichteten von ähnlichen Antworten bei Personen mit und ohne die Varianten.

Diese Studien verwendeten länger wirkende GLP-1-Medikamente,

Diese Studien verwendeten länger wirkende GLP-1-Medikamente, was Gloyn sagte, helfen könnte, einige Aspekte des Resistenz zu überwinden. Ein komplexes Rätsel Gloyns Gruppe identifizierte die GLP-1-Resistenz vor fast einem Jahrzehnt, bevor diese Medikamente allgemein zur Gewichtsabnahme eingesetzt wurden.

Nur zwei der Studien enthielten Daten zum Körpergewicht, und sie zeigten keinen klaren Unterschied zwischen den Gruppen, obwohl die Beweislage begrenzt bleibt. Große Datensätze aus klinischen Studien könnten weitere Hinweise darauf geben, wie die Genetik die Reaktion auf GLP-1-Therapien, einschließlich des Gewichtsverlusts, beeinflusst.

„Es ist sehr üblich, dass Pharmaunternehmen genetische Daten ihrer Teilnehmer sammeln“, sagte sie. Für die neueren GLP-1-Medikamente wäre es nützlich zu untersuchen, ob es genetische Varianten, wie die Varianten in PAM, gibt, die die schlechte Ansprechbarkeit auf ihre Medikamente erklären.

Die biologische Grundlage der GLP-1-Resistenz ist

Die biologische Grundlage der GLP-1-Resistenz ist noch unbekannt und wahrscheinlich komplex. Gloyn vergleicht dies mit der Insulinresistenz, die trotz jahrzehntelanger Forschung nur teilweise verstanden ist, obwohl Behandlungen entwickelt wurden.

„Es gibt eine ganze Klasse , die Insulin-Sensibilisatoren sind, daher könnten wir Medikamente entwickeln, die es Menschen ermöglichen, auf GLP-1 sensibilisiert zu werden, oder Formulierungen 1 finden, wie die länger wirkenden Versionen, die die GLP-1-Resistenz umgehen“, sagte sie.

Reference: "Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists" , Elisa Araldi, Benoit Hastoy, Adem Y.

Dawed, Hasan Vatandaslar, Johanna E.

Dawed, Hasan Vatandaslar, Johanna E. Mayrhofer, Peter Lindquist, Pamuditha N.

Silva, Algera Goga, Geraldine O. Tröcllinger, Svenja Godbersen, Shahana Sengupta, Adrian Kaufmann, Søren Krogsgaard Thomsen, Bolette Hartmann, Yi-Chun Chen, Anna E.

Jonsson, Hasan Kabakci, Swaraj Thaman, Niels Grarup, Christian T. Have, Lindsay P.

Pallo, Kristine Faerch, Anette P.

Pallo, Kristine Faerch, Anette P. Gjesing, Sameena Nawaz, Jane Cheeseman, Matthew J.

Neville, Oluf Pedersen, Mark Walker, Han Sun, Christopher Jennison, Andrew T. Hattersley, Jens F.

Rehfeld, Rury R. Holman, Bruce C.

Verchere, Torben Hansen, Fredrik Karpe, Jens

Verchere, Torben Hansen, Fredrik Karpe, Jens J. Holst, Mette M.

Rosenkilde, Angus G. Jones, Michael Ristow, Mark I.

McCarthy, Ewan R. Pearson, Markus Stoffel und Anna L.

Warum das relevant ist

Gloyn, 29. März 2026, Genome Medicine.

DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0 Die Studie erhielt Finanzierung , Medical Research Council, European Union Horizon 2020 Programme, the National Institutes of Health (grants U01-DK105535, U01-DK085545 und UM-1DK126185), the National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, the Canadian Institutes of Health Research, the Novo Nordisk Foundation, Boehringer Ingelheim und Diabetes Australia.