Neues „Langlebigkeitsgen" könnte Gehirn vor Alterung und Demenz schützen

Die Forschung weist auf eine weniger bekannte Rolle, die über seine Beteiligung am Cholesterintransport hinausgeht.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass das Gen möglicherweise auch beeinflusst, wie gut Neuronen über die Zeit die Stabilität ihres genetischen Materials aufrechterhalten können. „Seit Jahren ist bekannt, dass Träger des APOE2-Allels tendenziell länger leben und ein geringeres Alzheimer-Risiko aufweisen; der schützende Mechanismus war jedoch eine Black Box", sagt Lisa M.

Ellerby, PhD, Professorin am Buck Institute als leitende Autorin. „Unsere Arbeit zeigt, dass Neuronen mit APOE2 DNA-Schäden wirksamer verhindern und reparieren und dem zellulären Alterungsprogramm widerstehen, das einen Großteil des altersbedingten Verfalls im späten Lebensalter antreibt.

Unsere Ergebnisse eröffnen völlig neue therapeutische

Unsere Ergebnisse eröffnen völlig neue therapeutische Ansätze." Vergleich der verschiedenen APOE-Varianten Es gibt drei häufige Formen: APOE2, APOE3 und APOE4. Die Varianten unterscheiden sich lediglich durch zwei Aminosäuren. APOE4 gilt als stärkstes genetisches Risikofaktor für die spät auftretende Alzheimer-Krankheit (in der Regel nach dem 65.

Lebensjahr), während APOE2 wiederholt mit einer längeren Lebensspanne und einem reduzierten Demenzrisiko in Verbindung gebracht wurde. Um die direkte Rolle untersuchen, verwendeten Forscher humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), die so genetisch modifiziert wurden, dass der einzige genetische Unterschied die APOE-Variante ist.

Das Team erzeugte zwei Neuronentypen aus den Zellen: hemmende GABAerge Neurone und erregende glutamaterge Neurone. Anschließend verglichen sie, wie jede APOE-Variante die Zellen beeinflusste. Die Wissenschaftler untersuchten zudem Hippocampusgewebe von älteren Mäusen, die humane APOE2-, APOE3- oder APOE4-Gene tragen.

Was die Studie zeigt

Neurone mit APOE2 akkumulieren weniger DNA-Schäden: Bulk- und Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigten, dass APOE2-GABAerge Neurone DNA-Reparatur- und Schadensantwortwege stark aktivieren, während APOE4-Neurone Genaktivitätsmuster aufweisen, die mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert sind.

Direkte Messungen bestätigten signifikant niedrigere Werte für DNA-Strangbrüche in APOE2-Neuronen. APOE2-Neurone sind resistenter gegen zelluläre Seneszenz: Bei Exposition gegenüber Strahlung oder dem Chemotherapeutikum Doxorubicin wiesen APOE2-erregende Neurone niedrigere Spiegel, darunter p16 und CRYAB.

Zudem behielten sie kleinere Nukleoli und eine gesündere Kernarchitektur im Vergleich zu APOE3- und APOE4-Neuronen bei.

Was die Studie zeigt

Das APOE2-Protein knnte APOE4-Neuronen schtzen: Forscher stellten fest, dass die Zugabe APOE2-Protein zu APOE4-Neuronen nach Bestrahlung die DNA-Schdigungs-Signalisierung reduziert, was darauf hindeutet, dass der schtzende Effekt ber die Genetik hinausgehen knnte.

Mausstudien sttzten diese Erkenntnisse: ltere APOE2-Knock-in-Muse wiesen im Hippocampus im Vergleich zu APOE3- und APOE4-Musen kleinere Nukleoli, hhere Spiegel des nukleren Gerstproteins Lamin A/C und besserer erhaltenen Heterochromatin auf  Merkmale, die mit gesnderem Gehirnalterungsprozessen in Verbindung stehen.

Implikationen fr zuknftige Alzheimer-Therapien: Wissenschaftler betrachten zunehmend zellulre Seneszenz und DNA-Schden als wesentliche Beitrge zum Altern und altersbedingten Erkrankungen, einschlielich der Alzheimer-Krankheit. Bislang hat sich das APOE-Feld hauptschlich mit dem Lipidstoffwechsel und der Amyloid-beta-Biologie beschftigt", sagte Ellerby.

Was die Studie zeigt

Indem diese Studie zeigt, dass APOE-Allele auch beeinflussen, wie Neuronen ihr Genom schützen, wird ein zentraler Gen für Langlebigkeit mit zwei der am intensivsten untersuchten Merkmalen des Alterns in Verbindung gebracht.

Nach Ellerby könnten Therapien, die die DNA-Reparatur verbessern oder seneszente Zellen aus dem Gehirn entfernen, einige der natürlichen schützenden Effekte von APOE2 potenziell nachahmen, insbesondere für Personen mit dem risikoreicheren APOE4-Varianten. „Was uns überraschte, war, wie konsistent das Bild über zwei sehr unterschiedliche Neuronentypen hinweg sowie zwischen menschlichen Zellen und Maus-Gehirngewebe war", sagte Co-Erstautor Cristian Gerónimo-Olvera, PhD, Postdoktorand am Buck Institute. „Neuronen mit APOE2 sind nicht nur weniger geschädigt im Ausgangszustand, sie erholen sich schneller unter Stress." Die Forscher stellten fest, dass der genaue molekulare Prozess, durch den APOE2 die DNA-Reparatur unterstützt und die Kernhülle stabilisiert, noch unklar ist.

Zukünftige Studien werden untersuchen, ob APOE2-nachahmende Verbindungen oder gezielte DNA-Reparaturtherapien einen ähnlichen Schutz für APOE4-Träger bieten können, die dem höchsten genetischen Risiko für Alzheimer erliegen.

Was die Studie zeigt

Quelle: „Exceptional Longevity Modifying Allele APOE2 Promotes DNA Signaling Pathways Resisting Cellular Senescence in Human Neurons" ónimo-Olvera, Stephen M. Scheeler, Carlos Galicia Aguirre, Genesis Vega-Hormazabal, Daniela Garcia, Long Wu, Natalia Murad, Kevin Schneider, Kenneth A. Wilson, Nikola T. Markov, Sicheng Song, Jesse Simons, Akos A.

Gerencser, Emily Parlan, Sean D. Mooney, Eric Verdin, Judith Campisi, Tara E. Tracy, David Furman, Simon Melov und Lisa M. Ellerby, 8. Mai 2026, Aging Cell. DOI: 10.1111/acel.70494. Förderung: National Institute on Aging, Hevolution Foundation, Glenn Foundation for Medical Research.