Ein starkes Antioxidans spielt eine Schlüsselrolle beim korrekten Proteinfalten

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Aufbauend auf dieser Forschung richteten die Ko-Erstautoren Shanshan Liu, eine Postdoktorandin, und Mark Gad, ein Doktorand, der gemeinsam vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center betreut wird, ihre Aufmerksamkeit auf das ER.

Dieses Organell arbeitet eng mit Mitochondrien zusammen, um das zelluläre Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Frühere Studien hatten bereits gezeigt, dass Glutathion hilft, die sorgfältig kontrollierte Umgebung des ER aufrechtzuerhalten, wo Proteine, die, gefaltet werden, bevor sie an andere Teile der Zelle gesendet werden.

Diese Proteine werden in das Zytosol (die gelartige Flüssigkeit, die die Zelle ausfüllt) exportiert und reisen dann, um ihre Funktionen auszuüben. Im Gegensatz zu Mitochondrien, die eine reduzierte Form, erfordert das ER eine stärker oxidierte Umgebung.

Was die Studie zeigt

Die Forscher wollten herausfinden, warum dieser Unterschied besteht und wie das richtige Gleichgewicht erreicht wird. Mechanismen des Glutathion-Gleichgewichts im ER Um dies zu untersuchen, entwickelte Liu eine Methode, um die chemischen Bedingungen des ER schnell zu analysieren.

Sie fand heraus, dass das ER seinen oxidierten Zustand aufrechterhält, indem es oxidiertes Glutathion (GSSG) aus dem Zytosol importiert und die reduzierte Form (GSH) exportiert. Ein hohes Verhältnis entscheidend.

Ein genetischer Screen identifizierte den Transporter SLC33A1 als den Schlüsselregulator dieses Austauschs. Weiterführende Strukturanalysen dem Hite Lab bestätigten, dass SLC33A1 GSSG transportiert und klärten, wie der Prozess auf molekularer Ebene funktioniert.

Was die Studie zeigt

„Vor dieser Arbeit wussten wir, dass das ER oxidiert bleiben muss, um Proteine korrekt zu falten, aber der Mechanismus, der für die Aufrechterhaltung dieses Gleichgewichts verantwortlich ist, war im Wesentlichen eine Black Box“, sagt Gad.

„Wir haben herausgefunden, dass das korrekte Glutathion-Verhältnis für einen Korrekturleseschritt beim Proteinfalten unerlässlich ist. Es könnte sogar seine Hauptaufgabe sein“, sagt Liu.

„Wenn also etwas schiefläuft und sich GSSG ansammelt, hemmt es ein Enzym, das auf die korrekte Oxidation der ER-Umgebung angewiesen ist, um ein Protein-Qualitätskontrollsystem zu betreiben.“ Proteinfehlfaltung, Zellstress und Krankheitszusammenhänge Wenn Proteine fehlgefaltet sind und die Qualitätskontrolle nicht bestehen, werden sie nicht exportiert, sondern sammeln sich stattdessen im ER an.

Was die Studie zeigt

Mit der Zeit kann diese Ansammlung zum Zelltod führen. „Die Identifizierung von SLC33A1 als Schlüssel-Exportprotein und die Fähigkeit, genau zu visualisieren, wie es seine Ladung bindet, gibt uns einen Ansatzpunkt für einen Prozess, der, wenn er fehlschlägt, mit neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs in Verbindung gebracht wird“, sagt Gad.

Die Forscher entdeckten auch glutathione-bezogene Mechanismen, die zu einer Reihe könnten. Ein Beispiel ist das Huppke-Brindle-Syndrom, eine seltene und schwere neuroentwicklungsbedingte Störung, die durch geistige Behinderung, motorische Beeinträchtigung und progressive Neurodegeneration gekennzeichnet ist.

Obwohl bekannt ist, dass diese Erkrankung Mutationen im Gen beinhaltet, das SLC33A1 produziert, blieb ihre zugrunde liegende Biologie unklar.

Was die Studie zeigt

Implikationen für neuroentwicklungsbedingte Störungen und Krebs „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Dysfunktion dieses Gens das empfindliche Glutathion-Gleichgewicht im ER verändert und zu Proteinfaltungsschäden während der Gehirnentwicklung führt“, sagt Liu.

„Wir denken, dass dies zu neuen Interventionen führen könnte, wie beispielsweise die Reduzierung der Glutathion-Überlastung durch Synthesehemmer oder Verbindungen, die diese dissipieren können.“ Die Ergebnisse könnten auch neue Ansätze zur Behandlung bestimmter Lungenkrebsarten informieren, die mit Mutationen im KEAP1-Gen verbunden sind.

„Diese Krebszellen verlassen sich auf ein hohes Niveau der Glutathionsynthese“, fügt sie hinzu.

Was die Studie zeigt

„Wenn wir also den Transporter SLC33A1 hemmen würden, würde sich GSSG ansammeln und die Krebszellen würden absterben.“ „Unsere Arbeit zeigt, dass die Definition, wie Nährstoffe und Metaboliten über Zell- und Organellenmembranen transportiert werden, grundlegende Prinzipien der Zellbiologie aufdeckt und gleichzeitig eine wichtige Klasse bearbeitenden Proteinen enthüllt“, sagt Birsoy.

Wir werden diesen weitgehend unerforschten Bereich in zukünftigen Arbeiten weiterhin beleuchten.