Wissenschaftler finden Weg zur Umkehrung von Fettlebererkrankungen ohne Ernährungsumstellung

Eine neu identifizierte Population dysfunktionaler Immunzellen könnte eine zentrale Rolle sowohl bei Altern als auch bei chronischen Krankheiten spielen.

Forscher der UCLA haben eine rogue Gruppe von Immunzellen entdeckt Eine neu identifizierte Population dysfunktionaler Immunzellen könnte eine zentrale Rolle sowohl bei Altern als auch bei chronischen Krankheiten spielen.

Forscher der UCLA haben eine rogue Gruppe von Immunzellen entdeckt, die möglicherweise sowohl das Altern als auch chronische Lebererkrankungen vorantreiben. Diese Zellen sammeln sich mit der Zeit in Geweben an, insbesondere in der Leber, und scheinen chronische Entzündungen zu fördern.

Als Wissenschaftler sie bei Mäusen entfernten,

Als Wissenschaftler sie bei Mäusen entfernten, verbesserte sich die Leberschädigung nicht nur, sondern wurde sogar umgekehrt, obwohl die Tiere weiterhin eine ungesunde Ernährung erhielten. Die Forschung, veröffentlicht in Nature Aging, konzentriert sich auf die zelluläre Seneszenz.

Dieser Prozess tritt auf, wenn Zellen aufhören zu teilen, aber nicht absterben. Stattdessen verbleiben diese hartnäckigen „Zombie-Zellen“ in den Geweben und setzen eine Mischung aus Entzündungsstoffen frei, die die umliegenden Zellen schädigen können.

„Seneszente Zellen sind ziemlich selten, aber stellen Sie sie sich wie ein kaputtes Auto auf der 405 vor“, sagte Anthony Covarrubias, leitender Autor der Studie und Mitglied des Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research an der UCLA. „Schon ein stehendes Auto kann den Verkehr für Meilen aufhalten.

Stellen Sie sich nun vor, fünf

Stellen Sie sich nun vor, fünf oder zehn davon sammeln sich langsam an.

Genau das tun diese Zellen mit einem Gewebe: schon eine kleine Anzahl verursacht enorme Störungen.“ Lösung einer langjährigen wissenschaftlichen Debatte Jahrelang hinterfragten Forscher, ob Makrophagen, die großen Immunzellen, die durch Gewebe wandern und Schutt, Krankheitserreger und absterbende Zellen beseitigen, tatsächlich seneszent werden können.

Die meisten Wissenschaftler glaubten nicht, dass dies der Fall sei.

Ein Grund für die Verwirrung ist,

Ein Grund für die Verwirrung ist, dass gesunde Makrophagen von Natur aus einige Merkmale aufweisen, die an Seneszenz erinnern, was es schwierig macht, wirklich dysfunktionale Zellen zu identifizieren.

Das UCLA-Team löste dieses Problem, indem es einen klaren molekularen Marker identifizierte. Sie fanden heraus, dass die Anwesenheit zweier Proteine, p21 und TREM2, Makrophagen signalisiert, die tatsächlich seneszent sind.

Diese Zellen funktionieren nicht mehr richtig, treiben aber weiterhin Entzündungen im umliegenden Gewebe an. Altern, Cholesterin und Zellabbau Mit diesem Marker beobachteten die Forscher mit zunehmendem Alter einen starken Anstieg seneszenter Makrophagen.

In den Lebern von Mäusen stiegen

In den Lebern von Mäusen stiegen diese Zellen von etwa 5 % bei jungen Tieren auf ungefähr 60–80 % bei älteren Tieren. Dieser Anstieg korrelierte eng mit dem Anstieg der chronischen Leberentzündung, die während des Alterns zu beobachten ist.

Das Team stellte auch fest, dass das Altern nicht die einzige Ursache ist. Hohe Cholesterinspiegel können Makrophagen in einen seneszenten Zustand versetzen.

In Laborversuchen führte die Exposition gesunder Makrophagen gegenüber erhöhtem LDL-Cholesterin dazu, dass diese aufhörten zu teilen, entzündliche Proteine freisetzten und die p21-TREM2-Signatur zeigten.

„Physiologisch gesehen können Makrophagen den Cholesterinstoffwechsel

„Physiologisch gesehen können Makrophagen den Cholesterinstoffwechsel bewältigen“, sagte Ivan Salladay-Perez, Erstautor der neuen Studie und Doktorand im Covarrubias-Labor. „Aber in einem chronischen Zustand ist es pathologisch.

Und wenn man sich die Fettlebererkrankung ansieht, die durch Überernährung und zu viel Cholesterin im Blut verursacht wird, scheint dieses überschüssige Cholesterin ein Haupttreiber der seneszenten Makrophagenpopulation zu sein.“ Diese Entdeckung wirft eine breitere Möglichkeit auf, die die Forscher nun untersuchen.

Diäten, die reich an Fett und Cholesterin sind, könnten das biologische Altern beschleunigen, indem sie die Makrophagenseneszenz in verschiedenen Geweben, einschließlich Gehirn, Herz und Körperfett, fördern.

Leberverletzungen durch gezielte Behandlung seneszenter Zellen

Leberverletzungen durch gezielte Behandlung seneszenter Zellen rückgängig machen Um zu testen, ob das Entfernen dieser Zellen die Gesundheit verbessern könnte, behandelten die Forscher Mäuse mit ABT-263, einem Medikament, das selektiv seneszente Zellen abtötet. Die Ergebnisse waren signifikant.

Bei Mäusen mit einer fett- und cholesterinreichen Diät, die menschliche metabolische Lebererkrankungen modellieren, sank das Lebergewicht von etwa 7 % des Gesamtkörpergewichts auf ein gesünderes 4–5 %.

Das Gesamtgewicht sank ebenfalls um 25 %, von etwa 40 Gramm (1,41 Unzen) auf rund 30 Gramm (1,06 Unzen).

Die behandelten Lebern waren kleiner

Die behandelten Lebern waren kleiner und hatten eine gesündere rote Farbe im Vergleich zu den vergrößerten, gelblichen Fettlebern der unbehandelten Mäuse. Diese Ergebnisse zeigen, dass das bloße Entfernen seneszenter Makrophagen allein zu großen metabolischen Verbesserungen führen kann, selbst ohne Änderung der Ernährung.

„Das hat mich beeindruckt“, sagte Salladay-Perez.

„Das Eliminieren seneszenter Zellen verlangsamt nicht nur die Fettleber – es kehrt sie sogar um.“ Evidenz bei menschlichen Krankheiten und gesundheitliche Auswirkungen Um zu sehen, ob dieser Mechanismus auf den Menschen übertragbar ist, analysierten die Forscher einen bestehenden genomischen Datensatz aus Leberbiopsien.

Sie fanden heraus, dass die gleiche

Sie fanden heraus, dass die gleiche Signatur seneszenter Makrophagen in erkrankten Lebern viel höher war als in gesunden.

Dies deutet darauf hin, dass auch die Seneszenz von Makrophagen bei chronischen Lebererkrankungen beim Menschen eine Rolle spielt.

Die Ergebnisse sind besonders wichtig in Los Angeles, wo schätzungsweise 30–40 % der Einwohner an Fettlebererkrankungen leiden, mit noch höheren Raten in Latino-Gemeinschaften. Die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, und eine frühe Diagnose erfordert oft invasive Methoden.

„Dies ist eine riesige öffentliche Gesundheitskrise

„Dies ist eine riesige öffentliche Gesundheitskrise in der Entstehung“, sagte Covarrubias, der außerdem Assistenzprofessor für Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik ist. „Wir sehen Fettlebererkrankungen bei immer jüngeren Menschen.

Deshalb freuen wir uns sehr, Fortschritte beim Verständnis dessen zu machen, was sie antreibt, und Zelltypen zu identifizieren, die wir möglicherweise gezielt bekämpfen können.“ Auf sicherere Therapien und breitere Implikationen Obwohl ABT-263 bei Mäusen wirkt, ist es für den breiten Einsatz beim Menschen zu toxisch.

Das Forschungsteam arbeitet nun daran, sicherere Medikamente zu identifizieren, die seneszente Makrophagen spezifisch entfernen können, ohne schädliche Nebenwirkungen zu haben. Sie untersuchen auch, ob ähnliche Zellen zu anderen altersbedingten Krankheiten wie Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen.

Im Gehirn können Mikroglia, die Makrophagen

Im Gehirn können Mikroglia, die Makrophagen des zentralen Nervensystems, unter Bedingungen wie der Alzheimer-Krankheit ebenfalls seneszent werden, wenn sie großen Mengen zellulären Debris ausgesetzt sind. Insgesamt glauben die Forscher, dass ihre Ergebnisse die geroscience-Hypothese stützen.

Diese Idee legt nahe, dass ein einzelner zugrunde liegender Alterungsprozess, in diesem Fall die Ansammlung seneszenter Makrophagen, zu vielen Krankheiten beitragen kann, die die Gesundheit und Lebenserwartung beeinträchtigen.

„Wenn man die grundlegenden Mechanismen versteht, die die Entzündung mit dem Altern antreiben, kann man diese Mechanismen gezielt behandeln, nicht nur bei Fettlebererkrankungen, sondern auch bei Atherosklerose, Alzheimer und Krebs“, sagte Salladay-Perez.

„Alles geht auf das Verständnis zurück,

„Alles geht auf das Verständnis zurück, wie diese Zellen überhaupt entstehen.“ Referenz: "p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease" von Ivan A. Salladay-Perez, Itzetl Avila, Lizeth Estrada, Andreea C.

Alexandru, Cristian Ponce, Anika Dhingra, Grasiela Torres, Christina Y. Deng, Ronak Hegde, Julia Gensheimer, Abhijit Kale, Indra Heckenbach, Simon Hui, Chantle Edillor, Jose A.

Soto, Alexander J. Napior, Isaiah Little, Mark Larsen, Jacob Rose, Lia Farahi, Edwin D.

Warum das relevant ist

J. Lopez Gonzalez, Matthew R.

Krieger, Kushan Chowdhury, Mridul Sharma, Yuming Jiang, Kevin Williams, Morten Scheibye-Knudsen, Carla M. Koehler, Jesse G.

Meyer, Julia J. Mack, Charles Brenner, Steven J.

Bensinger, Cyril Lagger, João Pedro de

Bensinger, Cyril Lagger, João Pedro de Magalhães, Birgit Schilling, Rajat Singh, Eric Verdin, Aldons J. Lusis und Anthony J.

Covarrubias, 16 April 2026, Nature Aging. Die Studie wurde von den National Institutes of Health, der Glenn Foundation for Medical Research, der American Federation for Aging Research und dem UCLA-UCSD Diabetes Research Center unterstützt.