Wissenschaftler finden neuen Ansatz, um medikamentenresistente Krebserkrankungen wieder behandelbar zu machen

Therapien wie PARP-Inhibitoren zielen auf diese Schwachstelle ab, doch viele Tumore erholen sich im Laufe der Zeit ähigkeit und entwickeln Resistenz. Ein Forschungsteam unter der Leitung for Genomic Integrity innerhalb des Institute for Basic Science (IBS), in Zusammenarbeit mit Joo-Yong Lee (Chungnam University), hat einen neuen Ansatz zur Überwindung dieser Resistenz identifiziert.

Ihre Ergebnisse zeigen, dass Krebszellen wieder anfällig gemacht werden können, nicht durch Veränderung genetischer Mutationen, sondern durch Störung der Stabilität der DNA-Reparaturmaschinerie selbst. DNA-Reparaturproteine werden ständig reguliert, um ein Gleichgewicht zwischen der Reparatur äden und der Erhaltung der Genomstabilität aufrechtzuerhalten.

Die Forscher stellten fest, dass dieses Gleichgewicht gezielt gestört werden kann. Entdeckung eines Schlüsselmoleküls Unter Verwendung einer zellbasierten Screening-Methode zur Untersuchung eine kleine Molekül namens UNI418. Bei Anwendung auf Krebszellen führte UNI418 zu einem starken Rückgang der Spiegel wichtiger Reparaturproteine, darunter RAD51 und CHK1.

Mit dem Abfall dieser Proteine verloren

Mit dem Abfall dieser Proteine verloren die Zellen ihre Fähigkeit, DNA effizient zu reparieren. Weitere Untersuchungen zeigten, dass UNI418 ein Proteindegradierungssystem aktiviert, das als Cul4A-Ubiquitinligase-Komplex bekannt ist und bestimmte Proteine zum Abbau markiert.

Dieser Prozess zerstört das DNA-Reparatursystem effektiv Joo-Yong Lee erklärte: „Wir haben einen Mechanismus identifiziert, bei dem wichtige DNA-Reparaturproteine aktiv innerhalb der Zelle abgebaut werden." Dies bietet einen neuen Ansatz zur Regulation der homologen Rekombination jenseits genetischer Mutationen. Die Rolle des zellulären Stoffwechsels Die Forscher untersuchten daraufhin, wie dieser Abbauvorgang ausgelöst wird.

UNI418 greift in eine Signalweg-Kaskade ein, die am Inositolphosphat-Stoffwechsel beteiligt ist, und senkt so den Spiegel einer Molekül namens IP6. Unter normalen Bedingungen unterdrückt IP6 die Aktivität von Cul4A. Sinkt der IP6-Spiegel, wird diese Hemmung aufgehoben, wodurch das Abbau-System aktiviert werden kann.

Cul4A zusammen mit seinem Adapterprotein WDR5

Cul4A zusammen mit seinem Adapterprotein WDR5 markiert nun DNA-Reparaturproteine wie RAD51 zum Abbau und schaltet damit die homologe Rekombination aus. Dies erzeugt einen Zustand, der einer Defizienz der DNA-Reparatur entspricht, selbst in Krebszellen, die zuvor ihre Reparaturfunktion wiedererlangt hatten.

Dieser Effekt ist besonders relevant, um die Resistenz gegen PARP-Inhibitoren zu überwinden – eine der größten Herausforderungen in der Krebstherapie. Das Team prüfte, ob diese Strategie die Therapieergebnisse verbessern kann. In mehreren zellbasierten Experimenten zeigte sich, dass UNI418 Krebszellen empfindlicher gegenüber PARP-Inhibitoren macht.

Das Wirkprinzip funktionierte auch in Zellen, die bereits Resistenzen entwickelt hatten, und restaurierte deren Ansprechbarkeit auf die Therapie. Co-Korrespondenzautor Kyungjae Myung ergänzte: „Indem wir das DNA-Reparatursystem schwächen, können wir Tumoren, die gegen bestehende Therapien resistent geworden sind, wieder sensitiv machen.

Dies deutet auf eine neue Strategie

Dies deutet auf eine neue Strategie zur Erweiterung der Wirksamkeit." Die Ergebnisse wurden zudem in Tiermodellen bestätigt. In Tumor-Xenotransplantat-Experimenten reduzierte UNI418 das Tumorwachstum, insbesondere in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Olaparib. Dieser Effekt wurde auch in Modellen beobachtet, die auf die Abbildung behandlungsresistenter Krebsarten ausgelegt sind.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Krebszellen auch nach der Entwicklung angewiesen sind und dass die Störung der Proteinstabilität diese Abhängigkeit aufdecken kann. Die Studie unterstreicht zudem einen zuvor unbekannten Zusammenhang zwischen dem zellulären Stoffwechsel und der DNA-Reparatur.

Durch die Verknüpfung der IP6-Signalgebung mit dem Cul4A-gesteuerten Abbauweg identifizierten die Forscher einen neuen Mechanismus, der zur Regulation der Genomstabilität beiträgt.

Co-Korrespondenzautor Kyungjae Myung bemerkte: „Diese Studie

Co-Korrespondenzautor Kyungjae Myung bemerkte: „Diese Studie zeigt, dass die Kontrolle der Stabilität Überlebensfähigkeit eröffnet auch eine neue therapeutische Richtung zur Überwindung." Insgesamt deuten die Befunde darauf hin, dass arzneimittelresistente Krebsarten wieder anfällig gemacht werden können, indem die Systeme, die sie zur Reparatur ihrer DNA nutzen, zerstört werden, anstatt ihre Gene zu verändern.

Obwohl UNI418 weitere Entwicklungsphasen benötigt, bietet der in dieser Studie beschriebene Mechanismus eine solide Grundlage für zukünftige Kombinationstherapien. Zielgerichtete Hemmung der IP6-Signalgebung zur Destabilisierung zur Überwindung,, Yuri Seo, Seula Jeong, Yuheon Chung, Sukyeong Kong, Minyoung Kim, Joon Ho Rhlee, Sihyeon Um, Bijoy P.

Mathew, Saikat Maiti, Malleswara Rao Kuram, Mohamed Ahmed Abozeid, Areum Park, Ji-Na Yoo, Keon Woo Khim, Kyuwon Son, Enkhzul Amarsanaa, Kyunghan Kim, Sehoon Hong, Jiyeon Choi, In Bae Park, Eun A. Lee, Ji Hwan Jeon, Jun Hong Park, Joo Seok Han, Chan Young Park, Seyun Kim, Jang Hyun Choi, Sung You Hong, Min-Duk Seo, Hyuk Lee, Joo-Yong Lee und Kyungjae Myung, 4. April 2026, Nature Communications.

DOI: 10.1038/s41467-026-71421-z Die Studie wurde vom Institute for Basic Science finanziert.