Durchbruch bei der Krebsforschung: Neue Behandlungsziele entdeckt

Selbst wenn Wissenschaftler die defekten Gene identifizieren, erschweren die enorme Anzahl und Vielfalt der Mutationen die Aufklärung, wie sie zur Krankheit führen. Eine neue Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, weist auf eine vielversprechende Lösung hin.

Die Forscher entwickelten eine Plattform namens PerturbFate, die verfolgt, wie krankheitsbezogene genetische Veränderungen Zellen umgestalten und wo sich ihre Effekte überschneiden. Durch die Beobachtung der Genaktivität in einzelnen Zellen über die Zeit hinweg entdeckte das Team gemeinsame regulatorische Knotenpunkte bei vielen Mutationen.

Am Beispiel der Resistenz gegen Melanom-Medikamente zeigten sie, dass die gezielte Beeinflussung dieser gemeinsamen Kontrollpunkte den Weg für Therapien ebnen kann, die bei unterschiedlichen genetischen Ursachen wirken.

Eine breitere Fragestellung in der Krankheitsbehandlung:

Eine breitere Fragestellung in der Krankheitsbehandlung: „Wir konzentrieren uns hier auf die Resistenz gegen Krebsmedikamente, doch der Artikel geht: Sobald bekannt ist, dass eine Erkrankung mit Hunderten, wie gestaltet man eine Therapie, die diese adressiert?", so Junyue Cao, Leiter des Laboratoriums für Einzelzellgenomik und Populationsdynamik. „Wir fragten uns, ob all diese verschiedenen Gene durch ein gemeinsames downstreames Signal vermittelt werden, das wir entdecken und gezielt beeinflussen können." Fortschritte in der Genomsequenzierung und genetischen Screening-Methoden haben Wissenschaftlern geholfen, zahlreiche mit Krankheiten verbundene Mutationen zu identifizieren.

Dieser Fortschritt hat jedoch auch eine neue Herausforderung geschaffen: Diese Gene gehören oft zu sehr unterschiedlichen Signalwegen, Zellkommunikation, was eine gemeinsame gezielte Beeinflussung erschwert. Infolgedessen hat das wachsende Wissen über Krankheiten nicht zu ebenso wirksamen Therapien geführt. Cao fragte sich, ob diese Mutationen tatsächlich unabhängig voneinander wirken.

Wenn sie stattdessen in gemeinsame nachgeschaltete Prozesse einfließen, die steuern, wie sich Zellen verhalten, könnten Behandlungsstrategien sich wandeln.

Statt jede einzelne Mutation zu adressieren,

Statt jede einzelne Mutation zu adressieren, könnten sich Forscher auf gemeinsame regulatorische Knotenpunkte konzentrieren, die die Krankheit vorantreiben. „Wir wollten eine Technologie entwickeln, um diese gemeinsamen regulatorischen Knotenpunkte als solche zu identifizieren", sagt Cao.

Aufbau einer Plattform zur Verfolgung zellulärer Veränderungen Um dies zu erreichen, benötigten die Forscher eine Methode, um viele genetische Störungen gleichzeitig zu vergleichen und zu verfolgen, wie jede einzelne eine Zelle verändert. Bestehende Verfahren erfassen oft nur einen Teil des Bildes, etwa eine einzelne molekulare Ebene, oder können Veränderungen nicht in Echtzeit verfolgen.

Zihan Xu, ein Doktorand in Caos Labor, entwickelte PerturbFate, um diese Lücke zu schließen. Die Plattform ermöglicht es Wissenschaftlern, in Echtzeit zu beobachten, wie genetische Veränderungen Zellen beeinflussen, indem sie die DNA-Zugänglichkeit sowie die RNA-Produktion und -Verarbeitung messen.

Moegliche Anwendungen

Da diese Messungen aus derselben einzelnen Zelle stammen, kann das System Gennetzwerke kartieren und aufzeigen, wann unterschiedliche Mutationen zu ähnlichen Ergebnissen führen. „Diese Technologie erlaubt es uns, Hunderte bis Tausende ören und anschließend die detaillierten molekularen Veränderungen in jeder einzelnen Zelle zu messen", sagt Cao. „Damit können wir viele verschiedene genetische Störungen mit ihren nachgelagerten Effekten verknüpfen und regulatorische Knotenpunkte identifizieren." Das Team testete PerturbFate am Beispiel der Resistenz, bei der viele Mutationen zum selben Ergebnis führen.

Sie wählten 143 Gene aus, die mit der Resistenz gegen das Melanom-Medikament Vemurafenib in Verbindung stehen, und schaltete diese systematisch in Melanomzellen aus. Anschließend verfolgte die Plattform, wie jede einzelne Veränderung die Zellen beeinflusste. Durch die Markierung neu synthetisierter RNA trennten die Forscher die aktuelle Genaktivität von älteren Signalen.

Gleichzeitig ermöglichte die Einzelzell-Profilierung die Identifizierung aktiver Gene, zugänglicher DNA-Regionen und deren zeitlicher Veränderungen.

Moegliche Anwendungen

Dies bot einen detaillierten Einblick in die unterschiedlichen Auswirkungen sowie in die Bereiche, in denen diese Effekte überlappen. „Wir erfassen nicht nur die Genexpression, sondern auch RNA-Dynamik und Chromatin-Zustand", sagt Cao. „Das ist entscheidend für die Identifizierung der upstream-Regulatoren, die diese Krankheitszustände antreiben." Mapping konvergierender genetischer Pfade Auch Xu entwickelte einen computergestützten Workflow zur Integration dieser Daten und zur Rekonstruktion zeitlicher Genregulationsnetzwerke.

Diese Analyse verknüpfte frühe Veränderungen in der Aktivität DNA-Zugänglichkeit, RNA-Produktionsbursts und stabilen Genexpressionsmustern. Nach der Analyse 300.000 Zellen stellten die Forscher fest, dass viele verschiedene genetische Störungen Melanomzellen in denselben drug-resistenten Zustand überführen.

Wenn sie die gemeinsamen regulatorischen Knoten hinter diesem Phänomen adressierten, nahm die Arzneimittelresistenz signifikant ab. Dies deutet auf einen neuen Ansatz für Kombinationstherapien hin. Die Studie enthüllte zudem eine entscheidende Einzelheit im Zusammenhang mit dem Mediator-Komplex, einem System, das die Genaktivität steuert.

Moegliche Anwendungen

Die Störung verschiedener Teile dieses Komplexes löste über getrennte Mechanismen Arzneimittelresistenz aus. Dennoch mündeten diese Wege in dasselbe Überlebenssignal in Melanomzellen, bekannt als VEGFC. Die Blockade dieses Signals verhinderte das Wachstum der resistenten Zellen.

Hin zu neuen therapeutischen Strategien: Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass komplexe genetische Variation nicht zwingend gleich komplexe Therapien erfordert. Statt jede Mutation einzeln zu adressieren, könnten sich Forscher auf gemeinsame regulatorische Knoten konzentrieren, die die Krankheit vorantreiben.

Das Team hat die PerturbFate-Tools öffentlich zugänglich gemacht und plant, die Arbeit über kultivierte Zellen hinaus in lebende Systeme zu erweitern.