Wissenschaftler enthüllen: Warum Ozempic bei manchen Patienten nicht mehr wirkt

Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen zu erklären, warum manche Menschen besser auf GLP-1-Medikamente ansprechen als andere und warum der Gewichtsverlust nach einer anfänglichen Erfolgsphase oft verlangsamt oder ganz zum Stillstand kommt. „Wir wissen viel weniger über die Funktionsweise auf neuronaler Ebene, also über das, was innerhalb der Neuronen passiert, die diese Medikamente ansprechen." "Indem wir uns diese Mechanismen genauer ansehen, beginnen wir, einige dieser Fragen zu beantworten", sagte Co-Autor Andrew Lutas, Ph.D., Investigator National Institute Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) der NIH.

Blick in die Gehirnzellen Um zu untersuchen, was Neuronen nach der Exposition mit Semaglutid geschieht, verwendeten Forscher unter der Leitung der ersten Autorin Claire Gao, Ph.D., einer Postdoktorandin National Institute General Medical Sciences (NIGMS) der NIH, eine Fluoreszenz-Bildgebungstechnik, um lebendes Mausgehirngewebe zu beobachten.

Das Team blockierte oder entfernte gezielt bestimmte Signalstoffe innerhalb der Zellen, um festzustellen, welche Signalwege für die Gewichtsverlustwirkung des Medikaments am wichtigsten sind. Ihre Experimente zeigten, dass die Wirkung öhung des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), eines Zellen vorkommenden Signalstoffs, abhängt.

Was die Studie zeigt

Diese Aktivität wurde Bereich postrema, einem Hirnareal, das an der Appetitregulation beteiligt ist, beobachtet. Allerdings war die Reaktion nicht bei allen Neuronen identisch. „Es handelte sich nicht um ein Alles-oder-Nichts-Phänomen.

Wir beobachteten, dass die cAMP-Reaktionen über die Zellen hinweg auf einem Kontinuum variieren," sagte Co-Korrespondenzautor Michael Krashes, Ph.D., leitender Investigator am NIDDK.

Warum manche Neuronen länger als andere reagieren Die Forscher stellten fest, dass einige Neuronen erhöhte cAMP-Spiegel für längere Zeiträume aufrechterhielten, während Semaglutid anwesend war. Andere Neuronen zeigten hingegen nur kurzlebige Anstiege.

Was die Studie zeigt

Nach Angaben der Autoren kann dieser Unterschied darauf zurückzuführen sein, dass einige Zellen ihre GLP-1-Rezeptoren internalisieren oder abbauen, wodurch die Fähigkeit des Medikaments zur anhaltenden Signalübertragung verringert wird.

Um zu testen, ob sie die Reaktion verlängern können, blockierte das Team PDE4, ein natürlich vorkommendes Enzym, das cAMP abbaut, mit dem Wirkstoff Roflumilast. Dadurch verlagerten sich mehr Neuronen Richtung einer anhaltenden Signalantwort.

Möglicher Weg zu länger anhaltenden GLP-1-Wirkungen Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Verlängerung der cAMP-Aktivität die Wirkung 1-Medikamenten potenziell verlängern könnte. Wenn zukünftige Studien diesen Ansatz bestätigen, könnte dies eines Tages die Häufigkeit reduzieren, mit der Patienten diese Medikamente einnehmen müssen.

Technischer Hintergrund

Die Forscher glauben zudem, dass die Manipulation der cAMP-Signalisierung langfristig dazu beitragen könnte, Gewichtsverlust-Plateaus zu überwinden, die viele Menschen während der Anwendung 1-Therapien erleben. Die Autoren betonen jedoch, dass weitere umfangreiche Forschung erforderlich ist, bevor diese Möglichkeiten Patienten getestet werden können.

Eine Einschränkung der aktuellen Studie besteht darin, dass die bildgebenden Verfahren es den Wissenschaftlern nur ermöglichten, die intrazelluläre Signalisierung über wenige Stunden zu beobachten.

Das Team plant, in zukünftigen Studien neuere Technologien einzusetzen, um zu untersuchen, wie GLP-1-Medikamente Neuronen über längere Zeiträume hinweg beeinflussen, einschließlich Tagen und Wochen. Semaglutid bewirkt Gewichtsverlust über cAMP-abhängige Mechanismen in GLP1R-exprimierenden Neuronen des Hinterhirns", Isabelle C.

Geneve, Shakira Rodriguez-Gonzalez, Chia Li, Kaitlyn McElhern, Marc L. Reitman, Andrew Lutas und Michael J. Krashes, 22. Mai 2026, Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-026-01534-8