Wissenschaftler entdecken: winzige genetische Mutation verwandelt weibliche Mäuse in Männchen

Bemerkenswerterweise befand sich die Mutation nicht innerhalb eines Gens. Sie ereignete sich in nicht-kodierender DNA, einem großen Teil des Genoms, der einst als „Müll" abgetan wurde, der nun jedoch als entscheidendes Kontrollsystem für die Genaktivität anerkannt ist.

Die Ergebnisse verdeutlichen, wie subtile Veränderungen in diesen regulatorischen Sequenzen tiefgreifende biologische Auswirkungen haben können. Dies ist ein bemerkenswertes Ergebnis, denn eine so geringfgige nderung  lediglich ein einzelner DNA-Buchstabe aus rund 2,8 Milliarden  reichte aus, um ein dramatisches entwicklungsbiologisches Ergebnis hervorzurufen", sagte Dr.

Nitzan Gonen Life Sciences und dem Institut Nanotechnologie und Hochleistungsmaterialien an der Bar-Ilan-Universitt. Sie zeigt, dass nicht-kodierende DNA erhebliche Auswirkungen auf Entwicklung und Krankheit haben kann." Enh13 steuert den kritischen Sox9-Entwicklungsschalter Die Mutation wurde in ein regulatorisches Element namens Enh13 eingefhrt, das die Aktivitt von Sox9 kontrolliert, einem Gen, das fr die Hodenentwicklung erforderlich ist.

Was die Studie zeigt

Damit sich Eierstcke normal bilden knnen, muss Sox9 inaktiv bleiben. Die Forscher stellten fest, dass Enh13 als molekularer Schalter fungiert. Bei Mnnern binden Faktoren, die die Hodenbildung frdern, Enh13 und aktivieren Sox9. Bei Frauen binden Faktoren, die die Eierstockentwicklung untersttzen, an denselben Bereich und unterdrcken das Gen.

Unter Verwendung der CRISPR-Genomeditierung führte das Team die Mutation ein und stellte fest, dass diese weiblich spezifische Repression nunmehr nicht mehr funktionierte. Infolgedessen wurde Sox9 bei XX-Mäusen aktiviert, was zur Bildung ändigen inneren und äußeren männlichen Entwicklung führte.

Die Forscher generierten zudem mehrere Mausmodelle, die sehr kleine Veränderungen Enh13 aufwiesen, darunter eine Einbaspair-Insertion und eine Drei-Basenpaar-Deletion. Beide Mutationen führten dazu, dass XX-Mäuse Hoden entwickelten.

Anschließend wurden Zelllinien-basierte Reporter-Assays eingesetzt, um

Anschließend wurden Zelllinien-basierte Reporter-Assays eingesetzt, um zu untersuchen, wie diese Veränderungen den normalen Regulationsprozess stören. Die duale Rolle von Enh13 bei der Geschlechtsbestimmung enthüllt. Die Ergebnisse bauen auf früheren Forschungsergebnissen desselben Teams aus dem Jahr 2024 auf.

In dieser Studie wurde gezeigt, dass andere kleine Mutationen Enh13 das gegenteilige Ergebnis hervorrufen können, sodass XY-Mäuse als Weibchen entwickelt werden.

Zusammen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Enh13 zwei Funktionen erfüllt: Es fördert die männliche Entwicklung, während es gleichzeitig während der weiblichen Entwicklung unterdrückt werden muss.

Neben dem Fortschritt Grundlagenwissen der Biologie

Neben dem Fortschritt Grundlagenwissen der Biologie könnten die Forschungsergebnisse auch für Menschen mit Geschlechtsentwicklungsstörungen (DSD), einer Gruppe, die weltweit etwa 1 von 4.000 Geburten betrifft.

Mehr als die Hälfte der DSD-Fälle bleibt auch nach der Sequenzierung der protein-kodierenden Genomregionen genetisch unklar. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass es nicht ausreicht, sich nur auf Gene zu konzentrieren", sagte Elisheva Abberbock, die Doktorandin, die die Forschung leitet. „Wichtige krankheitsauslösende Mutationen können sich auch im nicht-kodierenden Genom befinden, in DNA-Regionen, die die Genaktivität steuern, anstatt Proteine zu kodieren." Die Forscher gehen davon aus, dass Enh13 wahrscheinlich nur ein Beispiel für viele regulatorische Regionen innerhalb des nicht-kodierenden DNA ist, die die Geschlechtsbestimmung und andere Entwicklungsstörungen beeinflussen.

Sie arbeiten nun daran, zusätzliche Regionen systematisch zu identifizieren und ihre biologischen Funktionen zu testen. Ein Einzelnukleotid-Mutation in einem Enhancer-Element überschreibt das chromosomale Geschlecht und treibt die Entwicklung männlicher Individuen mit XX-Chromosomen an.

Elisheva Abberbock, Meshi Ridnik, Isabelle Stévant, Roni Weiss, Carmel Bamberger, Shelly Ziv Lhermann, Maor Lubman, Yumi Minyi Yao, Ariel Afek, Francis Poulat und Nitzan Gonen, 9. April 2026, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-026-71328-9