Wissenschaftler entdecken verstecktes Alzheimer-Ziel und entwickeln erstes Kontrollmittel

Technischer Hintergrund

Auch wenn viele dieser Substanzen aufgrund möglicher Toxizität oder unspezifischer Wirkungen nicht als Arzneimittel geeignet sind, dienen sie als wertvolle Instrumente für die Grundlagenforschung. Sie ermöglichen es Wissenschaftlern, die Funktion eines Proteins zu klären und zu bewerten, ob es für die Entwicklung zukünftiger Therapien nutzbar sein könnte.

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift „ACS Chemical Neuroscience" veröffentlichten Studie haben Co-Erstautorin Schultz und Lauren Parr, eine Doktorandin am Institut für Pharmakologie der Vanderbilt University, eine solche Werkzeugverbindung entwickelt, die das Protein TAOK-1 selektiv hemmt.

TAOK-1 war bereits mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht worden, blieb jedoch bisher nur unzureichend erforscht, da geeignete Werkzeugverbindungen fehlten. Der Großteil der Arbeiten wurde am Warren Center for Neuroscience Drug Discovery (WCNDD) durchgeführt und, dem Geschäftsführer des Zentrums, geleitet.

Was die Studie zeigt

Das WCNDD ist eine klinische Biotech-Start-up-Einheit innerhalb der Vanderbilt University. Es betreibt ein Wirkstoffentwicklungsprogramm, das derzeit fünf Verbindungen in Phase-I-Klinischen Studien umfasst.

Zudem bildet das Zentrum eine der Gründungssäulen des neuen Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances, eines Instituts für Wirkstoffentwicklung der nächsten Generation, das ebenfalls Rahmen der Studie erstellten Schultz, Parr und das Forschungsteam des WCNDD eine umfangreiche Sammlung verwandter Verbindungen mit geringfügigen chemischen Unterschieden.

Diese wurden auf ihren Einfluss auf TAOK-1 sowie auf ihre „drug-like" Eigenschaften untersucht. Schultz hob hervor, dass dieses Projekt die Stärke der Wirkstoffentwicklungsinfrastruktur des WCNDD demonstriere. Die koordinierten Anstrengungen führten zur Entwicklung des ersten selektiven Inhibitors 1.

Technischer Hintergrund

Die Verbindung trägt die Bezeichnung VU6083859 und könnte einen wichtigen Grundstein für zukünftige Therapien bei der Alzheimer-Krankheit legen. Ein unerwartetes Ergebnis ergab sich bei einer weiteren Verbindung, VU6080195. Anstatt die TAOK-Proteine zu hemmen, aktivierten die Forschenden damit alle drei Mitglieder der TAOK-Familie.

Schultz erklärte dazu: „Unser Verständnis der TAOK-Proteine konzentriert sich weitgehend auf ihre Hemmung, sodass wir uns über die Aussicht freuen, die neurologischen Auswirkungen einer Erhöhung ihrer Aktivität zu untersuchen." Er fügte hinzu, dass es für Wissenschaftler oft schwierig sei, sich in der Planung Detail zu verlieren und davon auszugehen, dass Prozesse einen bestimmten Verlauf nehmen.

Daher sei das unerwartete Ergebnis besonders spannend gewesen. Schultz hofft, dass die beiden neu entwickelten Werkzeugverbindungen weitere Forschung zur TAOK-Familie anregen werden, die bisher in in-vivo-Modellen kaum Beachtung gefunden hat.

Was die Studie zeigt

Bessere Forschungswerkzeuge können langfristig die Entwicklung Wissenschaftler über die grundlegende Biologie, desto größer werden ihre Chancen, wirksame Behandlungen zu entwickeln.

Mit den beiden neuen Werkzeugverbindungen verfügen Neurowissenschaftler nun über verbesserte Methoden, um eine Proteinfamilie zu untersuchen, die mit Alzheimer und anderen neurologischen Erkrankungen in Verbindung steht. Dies könnte den Boden für zukünftige Therapien oder sogar eine Heilung bereiten. Die Forschung wurde mit Mitteln der William K.

Warren Foundation finanziert und durch das Zenobia und Mark Godschalk Alzheimer's Research Endowment, den Helen H. und Morris D. Hartman, MD 1910, Neurological Research Fund, das Warren Center for Neuroscience Drug Discovery sowie das Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances unterstützt.