Wissenschaftler entdecken verstecktes Alzheimer-Ziel und entwickeln erstes Kontrollmittel

Die Biologie bleibt ein wesentlicher Hemmfaktor. Ein Hauptgrund, warum Therapien nicht nur bei Alzheimer, sondern auch bei vielen neurologischen Erkrankungen und neuroentwicklungsbedingten Störungen begrenzt bleiben, liegt darin, dass die Wissenschaftler die Biologie, die diese Zustände antreibt, noch nicht vollständig verstehen.

Forscher haben Gene und Proteine identifiziert, die möglicherweise eine Rolle spielen, deren Untersuchung jedoch extrem schwierig ist, wenn es keine verlässliche Methode gibt, um das Verhalten dieser Proteine zu modulieren. Werkzeugverbindungen können dieses Problem lösen.

Diese Verbindungen binden an spezifische Proteine und erhöhen oder verringern deren Aktivität. Obwohl viele davon als Arzneimittel ungeeignet sind, da sie andere Zielstrukturen beeinflussen oder Toxizität verursachen können, stellen sie wertvolle Forschungswerkzeuge dar.

Was die Studie zeigt

Durch ihren Einsatz können Wissenschaftler erforschen, welche Funktion ein Protein erfüllt und ob es für die zukünftige Entwicklung könnte.

Ein neuer Ansatz für TAOK-1 In einer kürzlich in ACS Chemical Neuroscience veröffentlichten Arbeit haben die Co-Erstautorin Schultz und Lauren Parr, eine Doktorandin am Institut für Pharmakologie, eine Werkzeugverbindung entwickelt, die TAOK-1 selektiv hemmt.

Dieses Protein wurde mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht, blieb jedoch zum Teil unzureichend untersucht, da Forschern geeignete Werkzeugverbindungen zur Erforschung fehlten. Der Großteil der Arbeiten fand am WCNDD statt und wurde, dem Geschäftsführer des WCNDD, geleitet.

Was die Studie zeigt

Das WCNDD ist eine klinische Biotech-Start-up-Einheit innerhalb der Vanderbilt University mit einem Wirkstoffentwicklungsprogramm, das derzeit fünf Verbindungen in Phase-I-Klinischen Studien umfasst.

Zudem bildet es eine der Gründungssäulen des neuen Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances, eines Instituts für Wirkstoffentwicklung der nächsten Generation, das ebenfalls Rahmen der Studie erstellten Schultz, Parr und das Forschungsteam des WCNDD eine umfangreiche Sammlung verwandter Verbindungen, die jeweils geringfügige chemische Unterschiede aufweisen, und untersuchten deren Einfluss auf TAOK-1 sowie deren drug-like Eigenschaften. „Dieses Projekt demonstrierte die Stärke der Wirkstoffentwicklungsinfrastruktur des WCNDD", so Schultz.

Ihre koordinierte Anstrengung führte zur Entwicklung des ersten selektiven Inhibitors 1, einer Verbindung namens VU6083859, die einen frühen Grundstein für zukünftige Therapien bei der Alzheimer-Krankheit legen könnte. Ein unerwarteter Aktivator trat zutage. Eine weitere Verbindung zog ebenfalls die Aufmerksamkeit des Teams auf sich: VU6080195.

Technik und Auswirkungen

Statt die TAOK-Proteine zu hemmen, stellten die Forschenden fest, dass sie alle drei Mitglieder der TAOK-Familie aktivieren – ein unerwartetes Ergebnis. „Unser Verständnis der TAOK-Proteine konzentriert sich weitgehend auf ihre Hemmung, sodass wir uns über die Aussicht freuen, die neurologischen Auswirkungen einer Erhöhung ihrer Aktivität zu untersuchen", sagte Schultz. „Als Wissenschaftler können wir uns in der Planung unserer Projekte bis ins kleinste Detail verlieren und davon ausgehen, dass die Dinge einen bestimmten Verlauf nehmen; daher war es sehr spannend, dieses unerwartete Ergebnis zu sehen." Schultz hofft, dass die beiden neu entwickelten Werkzeugverbindungen weitere Forschung zur TAOK-Familie anregen werden, die bisher in in-vivo-Modellen kaum Beachtung gefunden hat.

Bessere Werkzeuge könnten Therapien leiten. Je mehr Wissenschaftler über die grundlegende Biologie, desto größer werden ihre Chancen, wirksame Behandlungen zu entwickeln.

Mit diesen beiden neuen Werkzeugverbindungen verfügen Neurowissenschaftler nun über verbesserte Methoden, um eine Proteinfamilie zu untersuchen, die mit Alzheimer und anderen neurologischen Erkrankungen in Verbindung steht, was potenziell den Boden für zukünftige Therapien oder sogar eine Heilung bereiten könnte.

Technischer Hintergrund

Quelle: „Entdeckung von VU6083859, einem selektiven TAOK1-Inhibitor, und VU6080195, einem pan-TAOK-Aktivator", Lauren C. Parr, Hunter Sweet, Sean Lamb, Julie L. Engers, Nathaniel C. Napier, Hallie G. McKinnie, David Whomble, Valerie Kramlinger, Olivier Boutaud und Craig W. Lindsley, 14. Januar 2026, ACS Chemical Neuroscience.

DOI: 10.1021/acschemneuro.5c00906. Diese Forschung wurde mit Mitteln der William K. Warren Foundation finanziert und durch das Zenobia und Mark Godschalk Alzheimer's Research Endowment, den Helen H. und Morris D.

Hartman, MD 1910, Neurological Research Fund, das Warren Center for Neuroscience Drug Discovery sowie das Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances unterstützt.