UCLA-Forscher decken Schwachstelle bei tödlichsten Krebsarten auf

Diese Tumore wachsen schnell, breiten sich früh aus und sind bekanntermaßen resistent gegen Therapien. Ein charakteristisches Merkmal dieser Krebsarten ist der Verlust des Gens RB, das normalerweise das Zellwachstum kontrolliert. Wenn RB fehlt, vermehren sich die Krebszellen unkontrolliert und entziehen sich häufig zielgerichteten Therapien.

Neue Erkenntnisse, die in den Proceedings of the National Academy Sciences veröffentlicht wurden, deuten darauf hin, dass der Verlust gegenüber einer wichtigen Schwachstelle anfällig macht. Die Forscher stellten fest, dass Krebszellen ohne RB stark E2F3 abhängig werden. Laborversuchen führte die Blockade von E2F3 zum Stillstand des Tumorwachstums.

Wissenschaftler beschreiben diese Beziehung als synthetische Letalitt". Whrend Krebszellen ohne RB berleben knnen, fhrt die gleichzeitige Eliminierung von E2F3 zu einer Schwche, die ihr berleben schwerwiegend beeintrchtigt.

Markt und Strategie

Synthetische Letalitt erffnet neue Behandlungsmglichkeiten. Die Entdeckung einer solchen Verwundbarkeit ffnet die Tr zu vllig neuen Behandlungsstrategien", sagte Dr. Owen N.

Witte, leitender Autor der Studie, der den Presidential Chair Developmental Immunology an der Abteilung Mikrobiologie, Immunologie und Molekulare Genetik innehat und Mitglied des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Centers ist. Dies ist besonders wichtig, da es seit Jahrzehnten keine wesentlichen nderungen in der Behandlung dieser Krebsarten gegeben hat." Als ich diese Tumore vor mehr als 50 Jahren als Medizinstudent erstmals sah, waren die Überlebensstatistiken Wesentlichen dieselben wie heute.

Fortschritte bei der Entwicklung, insbesondere beim kleinzelligen Prostatakarzinom, wurden durch den Mangel an zuverlässigen Labormodellen gebremst. Ohne präzise Modelle haben Forscher Schwierigkeiten gehabt, die Gene zu identifizieren, auf die diese Tumoren angewiesen sind, und potenzielle therapeutische Angriffspunkte aufzudecken.

Technik und Auswirkungen

Um diese Herausforderung zu bewältigen, entwickelte das Team der UCLA neue experimentelle Modelle durch genetische Modifikation normaler menschlicher Prostatazellen. Die Forscher führten fünf wesentliche krebsfördernde Mutationen ein, darunter den Verlust TP53.

Die Zellen wurden Organoiden kultiviert und anschließend genutzt, Tumore in Mäusen zu erzeugen, wodurch Modelle entstanden, die das menschliche kleinzellige Prostatakarzinom eng nachbilden. Diese Arbeit baut auf mehr als einem Jahrzehnt der Bemühungen des Labors Modelle des kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakarzinoms auf.

Fortgeschrittene Modelle offenbaren die Abhängigkeit von E2F3 Mit diesen Modellen führte das Team genomweite CRISPR-Screens durch und analysierte Tausende, um diejenigen zu identifizieren, die für das Überleben Forscher stellten nahezu 1.400 wichtige Gene fest und erkannten, dass kleine Zellkarzinome, die in verschiedenen Organen entstehen, konsequent auf E2F3 angewiesen sind.

Was die Studie zeigt

Weitere Experimente zeigten, dass die Verringerung der E2F3-Spiegel in RB-defizienten Krebszellen die Zellteilung stoppt, die Bildung änden verhindert und in einigen Fällen sogar zum Zelltod führt.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tumore zwar den Verlust können, jedoch extrem anfällig werden, wenn zusätzlich E2F3 unterdrückt wird. „Es ist nicht so, dass die beiden Gene dieselbe Funktion erfüllen", sagte Witte, der zudem emeritierter Gründungsdirektor des UCLA Broad Stem Cell Research Center und Co-Direktor des Parker Institute Cancer Immunotherapy Center an der UCLA ist. „Aber die Kombination ihrer gemeinsamen Wirkung wird für die Krebszelle essenziell." Der Verlust eines einzelnen Gens mag kaum, doch der Verlust beider Gene hat dramatische Auswirkungen auf das Tumorwachstum. „Diese neuen Modellsysteme haben es uns ermöglicht, eine genetische Anfälligkeit aufzudecken, die ansonsten sehr schwer zu finden gewesen wäre", fügte Erstautor Dr.

Evan Abt hinzu, Assistenzprofessor für Molekulare und Medizinische Pharmakologie an der David Geffen School Medicine der UCLA. Wiederverwendung bestehender Medikamente gegen E2F3-Pathways Da derzeit keine Medikamente existieren, die E2F3 direkt targetieren, untersuchten die Forscher eine alternative Strategie.

Technischer Hintergrund

Sie stellten fest, dass die Hemmung des Enzyms DHODH, welches an einem metabolischen Weg beteiligt ist, der die Bausteine der DNA produziert, die E2F3-Spiegel senkt und das Tumorwachstum verlangsamt., dass DHODH-Hemmer, darunter Leflunomid und Teriflunomid, bereits bestehende Zulassung könnte die Bewertung dieser Substanzen als potenzielle Krebstherapien beschleunigen. „Besonders aufregend ist, dass unsere Ergebnisse den Weg ebnen, um bestehende Medikamente auf eine neue Weise einzusetzen", sagte Abt. „Indem wir verstehen, wie diese Krebsarten von E2F3 abhängig sind, können wir Strategien entwickeln, die bei Patienten deutlich schneller wirken könnten." Obwohl die Forschung noch in einem frühen Stadium steht, liefert die Studie wertvolle neue Einblicke in die Biologie dieser aggressiven Krebsarten und weist einen vielversprechenden Ansatz für die zukünftige Entwicklung: „Synthetische Letalität zwischen RB-Verlust und E2F3-Hemmung in kleinen Zellkrebserkrankungen, die durch Pyrimidinsynthese-Blockade gezielt werden", Liang Wang, Grigor Varuzhanyan, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M.

Peña-Garcia, Lauryn Ruegg, Jami McLaughlin, Donghui Cheng, Nikolas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Yang Xu, Xing, Sanaz Memarzadeh, Caius G. Radu, Thomas G. Graeber und Owen N. Witte, 20. März 2026, Proceedings of the National Academy Sciences. DOI: 10.1073/pnas.2532814123