Krebsgeheimnis gelöst: Forscher enthüllen, wie Melanom unsterblich wird

Forscher der School of Medicine der University of Pittsburgh berichten, dass die Hautkrebserkrankung eine zuvor übersehene genetische Partnerschaft nutzt, um ihre Zellen effektiv unsterblich zu halten und Tumoren zu ermöglichen, sich lange nach dem Stillstand normaler Zellen weiter zu.

Diese in Science veröffentlichten Ergebnisse tragen dazu bei zu erklären, warum Melanome häufig ungewöhnlich lange Telomere aufweisen – die schützenden DNA-Kappen am Ende der Chromosomen, die sich im Laufe der Zeit normalerweise abnutzen.

Die Studie weist zudem auf eine mögliche neue Schwachstelle in Krebszellen hin, die zukünftige Therapien gezielt angreifen könnten. „Wir haben etwas getan, das im Wesentlichen bereits aus früheren Grundlagenforschungen ersichtlich war und sich auf Prozesse zurückführen lässt, die bei Patient:innen ablaufen", sagte Jonathan Alder, Ph.D., Assistenzprofessor an der Abteilung für Pneumologie, Allergologie und Intensivmedizin der School of Medicine der Universität Pittsburgh.

Die eingebaute Lebensdauergrenze menschlicher Zellen: Bei

Die eingebaute Lebensdauergrenze menschlicher Zellen: Bei jeder Teilung einer gesunden Zelle verkürzen sich ihre Telomere leicht. Wissenschaftler:innen vergleichen Telomere oft mit den Kunststoffspitzen an Schnürsenkeln, da sie Chromosomen vor dem Zerfasern oder Auseinanderbrechen schützen. Schließlich schrumpfen die Telomere auf eine kritische Länge und lösen einen Prozess namens replikativer Seneszenz aus.

Ab diesem Zeitpunkt kann sich die Zelle nicht mehr. Diese natürliche Grenze fungiert als eine der wichtigsten Abwehrmechanismen des Körpers gegen Krebs. Tumore müssen diese Barriere umgehen, um zu überleben. Viele Krebsarten erreichen dies durch die Reaktivierung der Telomerase, eines Enzyms, das Telomere wiederherstellt und die Lebensdauer einer Zelle verlängert.

Bei Melanomen sind Mutationen im TERT-Gen, das Telomerase produziert, besonders häufig. Etwa 75 % der Melanom-Tumoren tragen diese Mutationen. Doch es gab ein Rätsel, das die Forscher nicht erklären konnten: Obwohl TERT-Mutationen die Telomerase-Aktivität steigern, reichten sie allein nicht aus, um die außergewöhnlich langen Telomere in Melanom-Tumoren zu erklären.

Als Wissenschaftler diese Mutationen in Laborzellen

Als Wissenschaftler diese Mutationen in Laborzellen nachbildeten, passten die Telomere immer noch nicht zu dem, was bei Patient:innen beobachtet wurde. Dies deutete darauf hin, dass Melanome einen weiteren Mechanismus besitzen, der ihnen hilft, ihre Chromosomen zu erhalten. Der fehlende Partner, der im Klartext versteckt ist.

Der Durchbruch gelang, als Pattra Chun-on, M.D., eine Internistin und Doktorandin in Alders Labor, sich einem weiteren Gen namens ACD zuwandte, das ein Telomer-bindendes Protein namens TPP1 produziert. TPP1 gehört zum „Shelterin"-Komplex, einer Gruppe, die Telomere schützen und den Zugang zu ihnen regulieren. Eine der Aufgaben von TPP1 besteht darin, die Telomerase an die Chromosomenenden zu rekrutieren.

Während der Analyse wiederkehrende Mutationen in der Promotorregion des ACD-Gens. Promotoren sind DNA-Abschnitte, die steuern, wie stark ein Gen aktiviert oder deaktiviert wird. Die Mutationen ähnelten bereits bekannten Promotorveränderungen, die die Aktivierung ösen. Beide Mutationen erzeugen neue Andockstellen für ETS-Transkriptionsfaktoren, Proteine, die die Genaktivität verstärken.

Tatsächlich hatten sich Melanomzellen eine zweistufige

Tatsächlich hatten sich Melanomzellen eine zweistufige Strategie entwickelt: Eine Mutation erhöhte die Telomerase-Produktion über TERT, während die andere die Fähigkeit der Zelle verbesserte, die Telomerase direkt an die Telomere zu bringen, vermittelt durch TPP1. Zusammen waren die Effekte deutlich stärker als jede Mutation allein.

Wenn die Forscher beide mutierten Gene in Zellen einbrachten, verlängerten sich die Telomere dramatisch und entsprachen dabei den ungewöhnlich langen Telomeren, die in Melanom-Tumoren beobachtet werden. Biochemiker hatten bereits vor mehr als einem Jahrzehnt nachgewiesen, dass TPP1 die Aktivität der Telomerase in vitro steigert, doch wir wussten nie, dass dies auch klinisch tatsächlich eintritt", sagte er.

Eine Entdeckung, die schrieb einen Großteil des Durchbruchs der Bestimmung Chun-ons zu. „Der spannende Teil dieser Geschichte ist der Moment, an dem Pattra mein Labor betrat", sagte Alder. „Sie kontaktierte mich und teilte mir mit, dass sie sich für die Krebsforschung interessiere. Ich erklärte ihr, dass ich mich mit kurzen Telomeren und nicht mit langen Telomeren beschäftige.

Dies ging so lange weiter, bis

Dies ging so lange weiter, bis ich erkannte, dass Pattra niemals mit einem ‚Nein' zufrieden sein würde." Chun-on, die zudem am Doktorandenprogramm der Abteilung für Umwelt- und Arbeitsgesundheit an der School of Public Health der Universität Pitt beteiligt ist, half schließlich dabei, den fehlenden Faktor zu identifizieren, den Wissenschaftler lange gesucht hatten.

Die leitende Autorin Pattra Chun-on erläuterte die Ergebnisse später in ihrer 2023 abgeschlossenen Dissertation. Dissertation an der University of Pittsburgh, die untersuchte, wie Melanomzellen Mutationen im TPP1-Gen nutzen, um Telomere zu erhalten und das zelluläre Altern zu umgehen.

Ihre Dissertation ging näher darauf ein, wie Mutationen in TPP1 mit telomerase-assoziierten TERT-Mutationen zusammenwirken können, um die Unsterblichkeit des Melanoms voranzutreiben. Warum Melanome möglicherweise so stark auf Telomere angewiesen sind: Melanome entwickeln sich aus Melanozyten, den pigmentbildenden Zellen in der Haut. Diese Zellen sind regelmäßig UV-Strahlung, was im Laufe der Zeit zu DNA-Schäden führt.

Forscher gehen davon aus, dass Melanozyten

Forscher gehen davon aus, dass Melanozyten unter besonders starkem Druck stehen, die Chromosomenstabilität aufrechtzuerhalten, während sich Mutationen ansammeln, wodurch die Kontrolle der Telomere für die Entstehung ist. „Es besteht eine besondere Verbindung zwischen Melanom und der Telomer-Erhaltung", sagte Alder. „Damit sich eine Melanozyte in einen Krebs verwandeln kann, ist einer der größten Hindernisse die Verewigung ihrer eigenen Unsterblichkeit." Sobald dies möglich ist, ist der Weg zum Krebs bereits weit beschritten." Die Studie ergab, dass Mutationen im TPP1-Promotor in etwa 5 % der Fälle häufig gemeinsam mit TERT-Mutationen vorkommen, anstatt diese zu ersetzen.

Dieses Muster deutet darauf hin, dass die Mutationen zusammenwirken, um Krebszellen dabei zu unterstützen, die normalen Grenzen der Zellteilung zu überwinden. Ein potenzielles neues Ziel für die Krebstherapie. Die Entdeckung könnte langfristig die Strategien zur Krebstherapie beeinflussen.

Die meisten gesunden adulten Zellen halten die Telomerase-Aktivität ausgeschaltet, während Krebszellen oft darauf für ihr Überleben angewiesen sind. Durch die Identifizierung eines zweiten Faktors, der Melanome dabei unterstützt, Telomere aufrechtzuerhalten, haben Forscher möglicherweise ein weiteres potenzielles therapeutisches Ziel entdeckt.

Quelle: "TPP1 promoter mutations cooperate with

Quelle: "TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma", Angela M. Hinchie, Holly C. Beale, Agustin A. Gil Silva, Elizabeth Rush, Cindy Sander, Carla J. Connelly, Brittani K.N. Seynnaeve, John M. Kirkwood, Olena M. Vaske, Carol W. Greider und Jonathan K. Alder, 10. November 2022, Science.

DOI: 10.1126/science.abq0607 Die Studie wurde vom National Institutes of Health finanziert.