Epigenetische Unterschiede bei Angststörungen enthüllt

Sicherheitslage und Risiko

Überraschenderweise führt das experimentelle Blockieren der HDAC3-Aktivität während eines milden Stressors dazu, dass das Gehirn das geringfügige Ereignis mit extremer Schwere verarbeitet und es als massives, anhaltendes Trauma behandelt. Hochdurchsatz-Genomweite CRISPR-Angriffe: Um das gesamte genomweite System zu kartieren, wird der Ko-Forscher Dr.

Istvan Albert RNA-Sequenzierung und ChIP-seq einsetzen, um Gene zu identifizieren, die während Stress überexprimiert werden, und genau zu lokalisieren, wo Histon-Modifikationen verankert sind.

Anschließend wird das Team CRISPR/Cas9-Gen-Editing-Tools einsetzen, um Top-Kandidatengene direkt zu manipulieren, mit dem Ziel, die übertrieben Furchtreaktion systematisch zu blockieren oder zu löschen.

Was die Studie zeigt

Aufschlüsselung der geschlechtsspezifischen Prävalenz: Statistisch gesehen entwickeln Frauen doppelt so häufig PTBS wie Männer, doch die biologischen Treiber bleiben unentdeckt. Ko-Forscher Dr.

Karyn Frick wies darauf hin, dass weibliche Mäuse eine verstärkte und anhaltende Angstreaktion auf milde Stressoren zeigen, während männliche Mäuse davon völlig unberührt bleiben. Das Förderprogramm wird direkt untersuchen, ob Weibchen eine niedrigere biologische Schwelle für Stress benötigen, um eine traumatische molekulare Erinnerung zu verankern.

Quelle: Penn State Das Erleben eines traumatischen Ereignisses kann manchmal lang anhaltende biologische Veränderungen hervorrufen, die zu einer übersteigerten Angstreaktion auf zukünftige stressreiche Situationen führen, wie dies beispielsweise bei Personen mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) der Fall ist.

Was die Studie zeigt

Um die regulatorischen Mechanismen im Gehirn besser zu verstehen, die diese biologische Erinnerung und die übersteigerte Angstreaktion erzeugen, wurde einem Forscherteam aus der Penn State und der University of Wisconsin-Milwaukee ein Fünf-Jahres-Förderbetrag in Höhe von 3,2 Millionen US-Dollar durch das National Institute of Mental Health der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) gewährt.

Laut den Forschenden leiden etwa 7 % der Menschen in den Vereinigten Staaten im Laufe ihres Lebens an einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS); es gibt jedoch derzeit keine Behandlung, die bei allen Patientinnen und Patienten konsistent wirksam ist.

Zudem sind Frauen etwa doppelt so häufig Männer, doch die Gründe dafür bleiben unklar. „Angst ist ein wichtiger Aspekt des Überlebens, doch eine übersteigerte Reaktion – wie bei der PTBS und anderen Angststörungen – kann Schaden anrichten, wenn sie das normale Funktionieren beeinträchtigt", sagte Janine Kwapis, Paul Berg Early Career Professor für Biowissenschaften am Eberly College of Science der Pennsylvania State University und Leiterin des Forschungsteams. „Wir möchten verstehen, was während eines traumatischen Ereignisses im Gehirn geschieht, das die Funktionsweise des Gehirns dauerhaft verändert, und wie sich dies zwischen Männern und Frauen unterscheidet." Kwapis und ihr Team nutzen ein Mausmodell, um einen Bereich des Gehirns zu untersuchen, die Amygdala, die sie als den Ort der Angst bezeichnete.

Technischer Hintergrund

Obwohl ihre Forschung an Mäusen durchgeführt wird, erklärte Kwapis, dass diese Strukturen über Säugetiere hinweg hochkonserviert sind und wichtige Einblicke in die Entstehung ächtnissen beim Menschen liefern können.

Konkret untersuchen sie, wie Proteine, die Histone genannt werden und dazu beitragen, lange DNA-Stränge in eine kompaktere Form zu verpacken, bestimmte Gene im Gehirn während stressvoller Ereignisse vorübergehend modifizieren können.

Durch Veränderung der Bindungsstärke an die DNA können Histone beeinflussen, wie zugänglich Gene für die zelluläre Maschinerie sind, die sie ein- oder ausschaltet, ohne die zugrundeliegende genetische Sequenz des Gens zu verändern.

Technischer Hintergrund

Eine solche vorübergehende Veränderung wird als epigenetische Modifikation bezeichnet. „Unsere Hypothese ist, dass bei Eintritt eines traumatischen Ereignisses epigenetische Mechanismen Gene markieren, die für das Angstgedächtnis entscheidend sind, sodass diese Gene bereit sind, bei einem weiteren negativen Ereignis sehr schnell exprimiert zu werden", sagte Kwapis.

Es bildet ein molekulares Gedächtnis – anhaltende biologische Veränderungen – mit Wirkungen, die lange nach dem Ende des angstauslösenden Ereignisses bestehen bleiben. Im Fall zu intensiv sein oder sich bei nachfolgenden Ereignissen zu häufig wiederholen.

Kwapis und ihre Forschungsgruppe haben zuvor festgestellt, dass ein Histon-modifizierer namens HDAC3 bei der Gedächtnisbildung während stressauslösender Ereignisse aktiv ist.

Technik und Auswirkungen

Indem sie die Aktivität dieses Proteins während eines leicht stressauslösenden Ereignis blockieren, verwandelt sich das Ereignis in eines, das sehr stark erinnert wird, als wäre es traumatischer. „Wir möchten besser verstehen, wie dieser Mechanismus funktioniert, und prüfen, ob es weitere epigenetische Mechanismen gibt, die auf ähnliche Weise wirken", sagte sie. „Wenn wir dieses molekulare Gedächtnis für Traumata charakterisieren können, könnten wir theoretisch einen Weg finden, es zu manipulieren, um die Auswirkungen zu mildern oder sogar umzukehren und im besten Fall PTBS zu löschen." Neben einer gründlichen Untersuchung von HDAC3 wird das Team RNA-Sequenzierung einsetzen, um Gene im Mandelkern zu identifizieren, die bei nachfolgenden Stressereignissen übermäßig exprimiert werden.

Zudem wird eine Technik namens ChIP-seq verwendet, um Bereiche des Genoms zu kartieren, die durch diese Histonveränderungen während des Traumas beeinflusst werden.

Nach Abgleich dieser Ergebnisse wird das Team CRISPR/Cas9-Geneditier-Techniken anwenden, um die vielversprechendsten Kandidatengene zu manipulieren und zu versuchen, diese übertriebenen Angstreaktionen zu verhindern. „Es ist wahrscheinlich, dass viele verschiedene Gene und epigenetische Regulatoren zusammenwirken, um die Gedächtnisbildung während stressvoller Ereignisse zu beeinflussen, und wir hoffen, ein besseres Verständnis dafür zu erlangen, wie das System als Ganzes funktioniert", sagte Istvan Albert, Forschungsprofessor für Bioinformatik an der Penn State im Bereich Biochemie und Molekularbiologie und Co-Forscher des Projekts. „Sobald wir verstehen, wie das System funktioniert, könnte es möglich sein, spezifische Gene oder Histone gezielt zu manipulieren, um das System auf Weise zu verändern, die zukünftige Therapien für PTBS und andere Angststörungen fördern könnte." Das Forschungsteam wird zudem untersuchen, warum Frauen eher stärkere Angstreaktionen entwickeln.

Technischer Hintergrund

Sie hatten zuvor festgestellt, dass weibliche Mäuse auf einen milden Stressor mit einer verstärkten Reaktion reagieren, während bei männlichen Mäusen keine anhaltenden Effekte auftreten. „Wir möchten herausfinden, ob es für Weibchen weniger Stress bedeutet, eine stärkere Angstgedächtnisbildung zu entwickeln, oder ob ein anderer Mechanismus dahintersteckt, der diese übermäßige Reaktion ermöglicht", sagte Karyn Frick, Distinguished Professor für Psychologie an der University of Wisconsin-Milwaukee und Co-Investigatorin des Forschungsprojekts. „Weibchen und Männchen reagieren oft sehr unterschiedlich auf exakt dieselbe Reizung, doch die biologischen Ursachen für diese Unterschiede sind noch nicht vollständig verstanden." Die Forscher betonten, dass ihre Arbeit auch Implikationen für andere Fälle hat, in denen das Gehirn überreagiert, beispielsweise bei Angststörungen. „Wir untersuchen im Kern, wie eine einzelne Erfahrung das Gehirn so verändern kann, dass langfristige entstehen", sagte Kwapis. „Wie stellt das Gehirn ein biologisches Gedächtnis her, und unter welchen Bedingungen wandelt sich diese Fähigkeit, das dem Überleben dient, zu einem Faktor, der das Leben behindert oder negativ beeinflusst?" Der Beginn der Beantwortung dieser Fragen könnte weitreichende Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben.

Wichtige Fragen beantwortet: A: Dies geschieht durch die Schaffung einer physischen „molekularen Erinnerung" mittels epigenetischer Veränderungen im Angstzentrum des Gehirns, der Amygdala. Wenn ein traumatisches Ereignis eintritt, verändern spezialisierte Proteine namens Histone die Dichte, mit der sie sich um Ihre DNA-Stränge wickeln.

Diese strukturelle Verschiebung lässt spezifische Gene für die Angstreaktion vollständig exponiert und entspannt wirken, ähnlich einem Haarscharfschalter, der bei geringfügigen nachfolgenden Stressoren extrem schnell ausgelöst wird und normale Überlebensinstinkte überproportional in Gang setzt.

Was die Studie zeigt

A: HDAC3 ist ein entscheidendes Protein zur Modifikation, das als Editor für die Gedächtnisbildung in stressreichen Situationen fungiert. In vorläufigen Studien stellten Forscher der Penn State University fest, dass der biochemische Blockade von HDAC3 während eines sehr leichten, sicheren Stressors das Dateisystem des Gehirns vollständig verändert.

Es führt dazu, dass das Gehirn dieses geringfügige Ereignis mit schrecklicher Intensität ins Gedächtnis einbrennt und einen kleinen Stressor so behandelt, als handele es sich um eine katastrophale, lebensbedrohliche Traumatisierung.

A: Weil epidemiologische Daten der menschlichen Bevölkerung zeigen, dass Frauen doppelt so häufig an PTBS erkranken wie Männer, während die zugrundeliegenden biologischen Ursachen weiterhin ein Rätsel bleiben.

In Laborversuchen zeigen weibliche Mäuse eine

In Laborversuchen zeigen weibliche Mäuse eine verstärkte und lang anhaltende Angstreaktion auf milde Belastungen, die männliche Mäuse hingegen leicht abtun, ohne dass nachwirkende Effekte auftreten.

Das Team nutzt dieses Stipendium, um zu klären, ob das weibliche Gehirn eine deutlich niedrigere Stressschwelle benötigt, um seine Gene dauerhaft mit Trauma zu markieren. Redaktionsanmerkungen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzliche Kontextinformationen wurden ügt.

Über diese Forschungsnachrichten zu Genetik, PTBS und Gedächtnis Autor: Adrienne Berard Quelle: Penn State Kontakt: Adrienne Berard – Penn State Bild: Das Bild wird Neuroscience News zur Verfügung gestellt.