Wissenschaftler simulieren Morbus Crohn auf einem Chip und entdecken krebsbedingte Veränderungen

Tiermodelle können menschliche Immunantworten und Gewebeverhalten häufig nicht adäquat nachahmen, wodurch entscheidende Fragen zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa unbeantwortet bleiben, die gemeinsam Millionen zu überwinden, haben die Forscher Spender-spezifische Darmchips entwickelt, die Zellen sowohl aus entzündeten als auch aus gesunden Bereichen derselben CED-Patientinnen und Patienten verwenden.

Diese Chips kombinieren Darmepithelzellen und Stromafibroblasten in einem mikrofluidischen System, das den Blutfluss, die Bewegung des Darminhalts sowie sogar das rhythmische Dehnen des Darms imitiert, ähnlich wie bei der Peristaltik.

Das Ergebnis ist ein lebendes Modell des menschlichen Darms, das es Forschern ermöglicht, unter kontrollierten Bedingungen Entzündungen, Schädigungen der Barrierefunktion und Gewebereorganisation in Echtzeit zu beobachten.

Technik und Auswirkungen

Verborgene treibende Kräfte des GewebesDas Modell zeigte, dass Fibroblasten im Darmstroma nicht nur strukturelle Stützzellen sind, sondern aktive Treiber vorhanden waren, begannen selbst gesunde Epithelzellen, krankheitsähnliches Verhalten aufzuweisen, einschließlich einer Barrierefunktionsstörung und Entzündung. „Unsere Studie zeigt erstmals, dass erkrankte Fibroblasten ausreichen, um gesunden Epithelzellen viele Merkmale des Morbus Crohn aufzuzwingen", sagten die Forscher.

Eine mechanische Dehnung des Gewebes verschlimmerte Entzündung und Fibrose weiter, was darauf hindeutet, dass die Darmbewegung selbst die Schwere der Erkrankung beeinflussen kann.

Das System zeigte zudem, dass Immunzellen in erkrankten Chips aggressiver in das Epithelgewebe einwanderten als in gesunden Chips, was eng mit dem Befund bei Patienten übereinstimmt. Hormone formen den SchweregradAls Nächstes testeten die Forscher, ob Schwangerschaftshormone den Verlauf des Morbus Crohn beeinflussen.

Technik und Auswirkungen

Wenn Hormonspiegel, die denen des ersten Trimesters ähneln, in das System eingebracht wurden, stiegen Entzündung und Fibrose in IBD-Chips signifikant an, nicht jedoch in gesunden Chips. Dies bietet eine mögliche biologische Erklärung dafür, warum einige Frauen während der Schwangerschaft eine Verschlechterung ihrer IBD-Symptome erleben.

Die Plattform half zudem bei der Modellierung der frühen Krebsentwicklung.

Bei Exposition gegenüber einem Karzinogen zeigten IBD-Chips im Vergleich zu gesunden Chips höhere Mutationsraten, chromosomale Veränderungen und die Aktivierung krebsrelevanter Signalwege, was darauf hindeutet, dass chronische Entzündungen die Krebsanfälligkeit durch messbare zelluläre Veränderungen erhöhen können.

Was die Studie zeigt

Aufgedecktes Krebsrisiko: Die Studie zeigte zudem, dass IBD-assoziierte Fibroblasten frühe Krebs-Signale in Epithelzellen verstärken.

Dieser Befund stellt eine direkte Verbindung zwischen dem Verhalten stromaler Zellen und der Entstehung ündetem Darmgewebe her. „IBD-Chips, die mit ENU behandelten Geweberekombinaten ausgekleidet waren, zeigten erneut eine dominante Funktion, die die Expression des Markers für Frühstadien des kolorektalen Karzinoms (CEACAM5) in gesunden Epithelzellen stark induzierten, die diesem Karzinogen ausgesetzt waren", berichteten die Forscher.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Fibrose und inflammatorische Signale im Darm nicht nur der Krankheitsprogression, sondern aktiv zum Krebsrisiko beitragen.

Die Arbeit unterstreicht, wie patientenabgeleitete Organ-on-a-Chip-Modelle zu einem Instrument für die Erforschung komplexer Erkrankungen und die Testung, für den Menschen relevanten System werden können. Die Studie erscheint in der Zeitschrift Nature Biomedical Engineering.