Schizophrenie-Risiko-Gen: Verursacht übererregbare Nervenzellen

Dieser Durchbruch schließt eine langjährige Wissenslücke in der psychiatrischen Medizin und übersetzt abstrakte genetische Risiken in greifbare neurobiologische Pfade.

Überbrückung der genetischen Kluft: Schizophrenie gehört zu den erblichkeitsstärksten psychiatrischen Erkrankungen überhaupt, wobei genomische Studien 287 distincte Risikoloci identifiziert haben. Herkömmliche Genetik kann jedoch nicht erklären, wann diese Gene aktiv werden oder wie sie das physische Gehirngewebe verändern.

Das zweite-Trimester-Fenster: Durch funktionelle Genomik stellten Forscher fest, dass ZNF804A sequenziell orchestriert wird, um bereits früh in der Gehirnentwicklung hochaktiv zu werden, wobei dies spezifisch dem zweiten Trimester der neurologischen Entwicklung entspricht.

Was die Studie zeigt

Zielgerichteter Eingriff auf glutamaterge Neuronen: Die Studie ergab, dass ZNF804A während dieser frühen Phase seine Expression und regulatorische Wirkung auf glutamaterge Neuronen konzentriert, was es Wissenschaftlern ermöglicht, seine spezifischen zellulären Mechanismen zu isolieren.

Unterbrechung mittels CRISPR: Die Forscher setzten CRISPR-Cas9-Genbearbeitung ein, um gezielt Abschnitte der ZNF804A-DNA in diesen sich entwickelnden Zellen zu entfernen. Dies beeinträchtigte die Fähigkeit des Gens, sein entsprechendes Protein zu übersetzen, und ermöglichte dem Team zu beobachten, welche der Funktionsverlust hat.

Lokale Übersetzungs-Übersteuerung: Neuronen mit beeinträchtigter ZNF804A-Aktivität beschleunigen die lokale Proteinsynthese abnormal, indem sie überschüssige Ribosomen (die Proteinfabriken der Zelle) direkt an die Spitzen ihrer verzweigten Dendriten transportieren.

Was die Studie zeigt

Elektrische Hypererregbarkeit: Dieser Anstieg der lokal produzierten Proteine erhöhte direkt die Dichte essenzieller Signalproteine auf den synaptischen Membranen. Bei chemischer Stimulation erwiesen sich diese ZNF804A-defizitären Synapsen als deutlich elektrisch aktiver und erregbarer als normale Neuronen.

Quelle: King's College London Forscher des King's College London haben die biologische Natur und den zeitlichen Verlauf der Veränderungen in menschlichen kortikalen Neuronen identifiziert, die durch eine Modulation der Aktivität eines mit Schizophrenie assoziierten Gens in sich entwickelnden menschlichen Neuronen ausgelöst werden.

Diese Entdeckung verknüpft einen genetischen Risikofaktor mit zellulären Veränderungen in Neuronen – ein wesentlicher Schritt zum Verständnis der Neurobiologie dieser psychischen Erkrankung und zur Entwicklung zukünftiger Therapien.

Was die Studie zeigt

Präzisionsdaten der funktionalen Genomik, die in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht wurden, zeigen, dass die Unterdrückung des Schizophrenie-Risikogens ZNF804A mittels CRISPR-Cas9 in sich entwickelnden glutamatergen Neuronen einen anomalen Anstieg der lokalen Proteintranslation und eine hypererregbare synaptische Signalübertragung auslöst.

Quelle: Neuroscience News. Schizophrenie wird als eine der erblichkeitsstärksten psychiatrischen Erkrankungen eingeschätzt und weist einen ausgeprägten entwicklungsbedingten Aspekt auf. Große genomweite Studien am Menschen haben zahlreiche genetische Varianten identifiziert, die das Risiko für Schizophrenie erhöhen könnten.

Der Zusammenhang zwischen diesen genetischen Risikovarianten und der zugrundeliegenden Neurobiologie der Schizophrenie ist jedoch weniger gut verstanden. Die Beantwortung dieser Wissenslücke liefert entscheidende Informationen, die langfristig zur Entwicklung für die Erkrankung beitragen könnten.

Diese neue Forschung, die in Science

Diese neue Forschung, die in Science Advances veröffentlicht wurde und Psychiatry, Psychology & Neuroscience (IoPPN) stammt, beginnt die Wissenslücke zwischen der Genetik und ihren neuralen Konsequenzen zu überbrücken, die zu Symptomen der Schizophrenie führen.

Professor Deepak Srivastava, Professor für Molekulare Neurowissenschaften am IoPPN King's College London und Co-Autor des Artikels, sagte: „Während frühe groß angelegte genetische Studien genetische Risikofaktoren für die Schizophrenie identifiziert haben, verraten sie nicht, zu welchem Zeitpunkt in der Entwicklung dieses Gen aktiv ist oder in welchem Zelltyp es exprimiert wird.

Um an diese Informationen zu gelangen, mussten wir auf präzise funktionelle Genomik zurückgreifen." Relativ wenig ist über den Mechanismus des ersten aus genomischen Daten identifizierten schizophrenie-assoziierten Gens, ZNF804A, bekannt.

Was die Studie zeigt

Die Studie identifiziert einen spezifischen Neurontyp, in dem ZNF804A in einem wichtigen Entwicklungszeitfenster am aktivsten ist. Die Ergebnisse etablieren zudem einen neuen Zusammenhang zwischen zwei zuvor identifizierten zellulären Prozessen, die mit dem Gen assoziiert sind: der synaptischen Regulation und der Regulation der Proteinsynthese. Dr.

Laura Sichlinger, Research Fellow an der University of Pennsylvania und erste Autorin der Studie, sagte: „Schizophrenie ist eine hochkomplexe Störung. Sie weist sowohl genetische als auch umweltbedingte Komponenten auf. „Bisher haben genomische Studien beim Menschen 287 Loci identifiziert.

Das Verständnis dessen, was Gene in Neuronen normalerweise tun, ist ein Schritt vorwärts beim Verständnis der Biologie der Störung." Die Gehirnentwicklung ist ein sorgfältig koordinierter Prozess, der durch sequentiell aktivierte Gene ausgelöst wird, die die präzise Reifung verschiedener Neuronentypen und Stützzellen im Gehirn choreografieren.

Um Entwicklungsstörungen zu verstehen, ist es

Um Entwicklungsstörungen zu verstehen, ist es unerlässlich, den Zeitpunkt der Genaktivierung zu bestimmen.

Die Studie bestätigte, dass ZNF804A bereits früh in der Entwicklung am aktivsten ist, was mit früheren Untersuchungen übereinstimmt, die eine hohe Expression dieses Gens im Gehirn während des zweiten Trimesters der neurodevelopmentalen Entwicklung nachwiesen.

Die neue Forschung ergab, dass ZNF804A in diesem Entwicklungszeitraum vor allem in glutamatergen Neuronen aktiv ist. Entscheidend war, dass dies den Forschern ermöglichte, ihre Untersuchungen auf diesen Neuronentyp in diesem spezifischen Entwicklungsstadium zu konzentrieren.

Was die Studie zeigt

Um zu verstehen, wie ZNF804A zur zugrundeliegenden Neurobiologie und letztlich zu den Symptomen der Schizophrenie beiträgt, ließen die Forscher das Gen in diesen glutamatergen Neuronen so funktionsunfähig werden, wie es unter normalen Umständen geschehen würde. Dazu setzten sie einen Gen-Editing-Ansatz namens CRISPR-Cas9 ein.

Dieses Verfahren funktioniert, indem ein Teil der DNA in einem spezifischen Gen herausgeschnitten wird, wodurch die Translation in das entsprechende Protein erschwert wird. Im Ergebnis kann das Gen seine normale Funktion in der Zelle weniger effektiv ausüben.

Durch die Analyse der Veränderungen nach einer Interferenz mit ZNF804A konnten Forscher ableiten, welche Funktion das Gen in der Entwicklung erfüllt und welche zellulären Prozesse bei Neuronen mit schizophrenerieassoziierten Mutationen verändert sein könnten.

Was die Studie zeigt

Anschließend untersuchten Wissenschaftler unter dem Mikroskop die Synapsen – also die Verbindungsstellen zwischen Neuronen – bei denen die Aktivität des ZNF804A-Gens unterdrückt war. Diese Synapsen werden auf der neuronalen Membran gesteuert: einige befinden sich am sendenden Neuron, andere am empfangenden Neuron.

Veränderungen in der Anzahl dieser synaptischen Proteine können beeinflussen, wie Neuronen Signale senden und empfangen. Die mikroskopischen Aufnahmen zeigten, dass an den Synapsen zwischen glutamatergen Neuronen mehr Proteine vorhanden waren, was darauf hindeutet, dass diese Neuronen möglicherweise elektrisch erregbarer als normal sind.

Dies wurde bestätigt, indem die Neuronen chemisch stimuliert wurden, was zu einer erhöhten elektrischen Aktivität führte. Neuronen mit reduzierter ZNF804A-Genaktivität reagierten stärker als normale Neuronen.

Was die Studie zeigt

Einige der Proteine, die sich an der Synapse befinden, entstehen durch einen Prozess namens „Proteintranslation", bei dem ein biologischer Bauplan (sogenannte mRNA) des Proteins abgelesen und das entsprechende Protein synthetisiert wird.

Normalerweise deuten Wissenschaftler bei einer erhöhten Proteinsynthese in einem Neuron auf eine gesteigerte Translation hin. Neuronen sind Zellen mit charakteristischen Formen, die an Bäume mit vielen verzweigten Ausläufern erinnern.

Die Verbindungsstellen zwischen Neuronen können an vielen Stellen des Neurons entstehen, liegen jedoch häufig auf den kleinsten Verzweigungen, den Dendriten. Um Proteine zu diesen Synapsen zu transportieren, müssen Neuronen Ribosomen (die Apparatur, die neue Proteine herstellt) zu den Enden der Dendritenverzweigungen befördern.

Was die Studie zeigt

Dies bietet einen idealen Mechanismus zur Regulation der Proteinsynthese an spezifischen neuronalen Verbindungsstellen: durch Kontrolle der Lage der Ribosomen und deren Verfügbarkeit zur Herstellung neuer Proteine. Das Schizophrenie-Risiko-Gen ZNF804A wurde bereits mit der Proteinsynthese-Apparatur.

Allerdings war unklar, wie dies mit Verbindungen zu Synapsen und der Signalübertragung zwischen Neuronen zusammenhängt.

Die neue Studie ergab, dass Neuronen mit beeinträchtigtem ZNF804A mehr Synapsen aufweisen und lokal in ihren Dendriten eine erhöhte Proteinsynthese zeigen, was eine entscheidende Verbindung zwischen diesen beiden zellulären Funktionen des ZNF804A herstellt.

Was die Studie zeigt

Dies ebnet den Weg für ein umfassendes mechanistisches Verständnis der Rolle, die dieses Gen bei der neuronalen Entwicklung spielt.

Professor Anthony Vernon, Professor für Neuropsychopharmakologie am IoPPN, King's College London und Co-Autor der Studie, sagte: „Wir möchten betonen, dass diese spezifischen genetischen Manipulationen sich entwickelnder Neuronen nicht das gesamte Spektrum der genetischen Risiken, die mit Schizophrenie verbunden sind, nachahmen.

Vielmehr sind sie ein Werkzeug, das es uns ermöglicht zu verstehen, welche spezifischen Risikogene – in diesem Fall ZNF804A – auf zellulärer Ebene und zu einem bestimmten Entwicklungszeitpunkt kontrollieren." Dies beleuchtet wiederum die biologischen Prozesse und Signalwege, die durch spezifische genetische Mutationen, wie beispielsweise in ZNF804A, beeinflusst werden könnten.

Der nächste Schritt besteht darin, diese

Der nächste Schritt besteht darin, diese Werkzeuge im großen Maßstab einzusetzen, um zu untersuchen, ob und wie die vielfältige Gruppe, die mit Schizophrenie in Verbindung stehen, auf ähnliche Signalwege konvergieren und vergleichbare Phänotypen hervorrufen können.

Förderung: Diese Forschung wurde finanziert durch das UK Medical Research Council (MRC Centre for Neurodevelopmental Disorders, MRC Doctoral Training Partnership), die Royal Society UK, die Brain and Behavior Foundation sowie das National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research.

Zentrale beantwortete Fragen: A: Stellen Sie sich Schizophrenie als ein unglaublich komplexes Puzzle mit 287 einzelnen Randteilen vor, die über das gesamte Genom verstreut sind. Die Kenntnis, dass ein Gen ein Risiko darstellt, gibt einem Arzt keine Hinweise zur Behandlung.

ZNF804A war das allererste Puzzleteil, das

ZNF804A war das allererste Puzzleteil, das je entdeckt wurde, doch seine inneren Funktionsmechanismen blieben lange unklar.

Indem das King's College London genau den Zeitpunkt der Aktivierung ermittelt hat und nachgewiesen hat, dass es verhindert, dass Nervenzellen zu elektrischen Wutanflligen" werden, hat die Wissenschaft ein konkretes Leitbild erhalten, um alle anderen Risikogene miteinander zu verknpfen.

A: Neuronen sind wie Miniaturbume geformt, die lange, verzweigte ste namens Dendriten aufweisen. Um sich zu kommunizieren, bilden sie an den Spitzen dieser Verzweigungen Kommunikationsverbindungen, die Synapsen. Normalerweise wirkt ZNF804A wie ein strenger Verkehrsregler und steuert, wie viele Proteinherstellungsfabriken (Ribosomen) an diese ste gelangen.

Was die Studie zeigt

Wird dieses Gen defekt, berschwemmen die Fabriken die Dendriten und produzieren eine unkontrollierte bermenge an lokalen Proteinen. Dieses berfllte Netzwerk macht die Synapsen weitaus elektrisch erregbarer, als es der Fall sein sollte, und strt die interne Signalgebung des Gehirns. A: Nein, und es ist entscheidend, die Erwartungen zu bescheiden.

Diese Studie verwendete CRISPR nicht als Heilmittel, sondern als hochspezialisiertes Forschungsinstrument, um gezielt einen bestimmten Mechanismus zu unterbrechen und so zu beobachten, was schiefgeht.

Da ZNF804A seine entscheidende Funktion während des zweiten Trimesters der fetalen Entwicklung ausübt, ist die Gehirnarchitektur eines Erwachsenen bereits festgelegt.

Was die Studie zeigt

Indem jedoch explizit gezeigt wird, dass das Ziel eine überaktive Proteinfabrik in glutamatergen Neuronen ist, erhalten Arzneimittelentwickler ein klares Ziel, um zukünftige Medikamente zu entwickeln, die diese übererregbaren Signalwege beruhigen können. Redaktionsnotizen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzlicher Kontext wurde ügt.

Über diese Forschungsarbeit zu Schizophrenie und Genetik. Autor: Franca Davenport. Quelle: King's College London. Kontakt: Franca Davenport – King's College London. Bild: Das Bild ist Neuroscience News zu verdanken.

Originelle Forschung: Open Access. „Das Schizophrenie-Risiko-Gen ZNF804A steuert die Ribosomenlokalisierung und die Synaptogenese in sich entwickelnden menschlichen Neuronen", Maximilian Hausherr, Sara Guerrisi, Lucia Dutan-Polit, George Chennell, Roland Nagy, Rugile Matuleviciute, Fatema Nasser, Szidonia Farkas, Rosemary A.

Was die Studie zeigt

Bamford, Szi Kay Leung, Rodrigo R. R. Duarte, Timothy R. Powell, Jonathan Mill, Katrin Marcus, Anthony C. Vernon und Deepak P. Srivastava. Science Advances DOI:10.1126/sciadv.aea0755 Das Schizophrenie-Risiko-Gen ZNF804A gehört zu den ersten Genen, die in groß angelegten genomischen Studien robust mit Schizophrenie in Verbindung gebracht wurden.

Vorherige Studien haben ZNF804A an der Regulation der Genexpression und der synaptischen Funktion beteiligt gesehen, doch die Rolle dieses Gens bei der Neuroentwicklung und bei der Pathogenese der Schizophrenie bleibt unklar.

Um die Funktion während der Neuroentwicklung zu untersuchen, generierten wir isogene humane induzierte pluripotente Stammzellen mit reduzierter ZNF804A-Expression, differenzierten sie in entwickelnde kortikale glutamaterge Neurone und analysierten deren transkriptomische, synaptische und proteomische Signaturen.

Was die Studie zeigt

Die mutierten Neurone zeigten nur geringe Hinweise auf Veränderungen der Genexpression. Hochdurchsatz-Konfokalmikroskopie hingegen ergab eine erhöhte Dichte erregender Synapsen in den mutierten Neuronen.

Eine zellkompartiment-spezifische Proteomanalyse zeigte zudem, dass die mutierten Neurone höhere Spiegel ribosomaler und translationaler Proteine in den Neuriten aufwiesen, was durch hochdurchsatz-basierte Bildgebung eine erhöhte Effizienz der lokalen Proteinsynthese bestätigte.

Insgesamt demonstrieren diese Ergebnisse, dass ZNF804A in sich entwickelnden humanen kortikalen glutamatergen Neuronen das Potenzial zur Bildung erregender Synapsen über eine gesteigerte lokale Proteint translation reguliert.