Personalisierte DNA-Impfung verdoppelt Überlebensrate bei Glioblastom-Patienten

Technischer Hintergrund

Darüber hinaus werden Kombinationstherapien, die diese personalisierte Plattform nutzen, derzeit an der WashU untersucht, um zu testen, ob die Ergebnisse weiter verbessert werden können." Die neuartige Behandlung verwendet maßgeschneiderte DNA-Moleküle, die darauf ausgelegt sind, das Immunsystem des Patienten gegen den Krebs zu aktivieren.

Jeder Tumor eines Patienten weist einzigartige, tumorspezifische Proteine auf, und dieser Impfstoff aktiviert das Immunsystem des Patienten, um diese Proteine zu erkennen und die Tumorzellen zu eliminieren.

Johanns erklärte, dass zwar einige Immuntherapien, die auf Glioblastome abzielen, in früheren Studien vielversprechende Ergebnisse zeigten, sie letztlich jedoch unwirksam sind, um das Rezidiv signifikant zu verzögern oder zu verhindern.

Was die Studie zeigt

Dies liegt wahrscheinlich daran, dass sich Glioblastome entwickeln und der Immunattacke entgehen können; der Impfstoff konzipiert, dass er das Immunsystem befähigt, viele verschiedene Zielstrukturen auf den Krebszellen zu erkennen.

Selbst wenn der Tumor mehrere dieser Zielstrukturen verliert, kann der Impfstoff weiterhin Reaktionen gegen viele andere auslösen. Darüber hinaus wird das Glioblastom als „kalter" Tumor bezeichnet, was bedeutet, dass die Tumorumgebung vor dem Immunsystem verborgen bleibt.

Der in dieser Studie eingesetzte Krebsimpfstoff, der, verwandelt kalte Tumore in „heiße" Tumore, die dann einer immunvermittelten Elimination zugänglich sind.

Was die Studie zeigt

Der Impfstoff kann daher die Immunantwort des Patienten verbessern, indem er Proteine auf den Krebszellen anspricht und das Milieu innerhalb des Tumors für die Immunaktivierung günstiger gestaltet. „Wir haben eine DNA-basierte Plattform gewählt, da sie uns die Möglichkeit bietet, mehr Krebsproteine zu adressieren als bisher irgendein Impfstoff," sagte Johanns, der Patienten am Siteman behandelt und dort auch forscht. „Unsere Überlegung war, dass wir durch die Auslösung eines breiteren Spektrums an Immunantworten gegen diese Proteine einen wirksameren Impfstoff erzielen könnten als andere Impfstoffplattformen mit begrenzten Proteinzielen." Diese DNA-basierte Impfstoffplattform konnte das Immunsystem jedes Patienten aktivieren, um bis zu 40 auf den Tumor jedes Patienten spezifische Krebsproteine zu erkennen – doppelt so viele wie bisher.

Mehr Ziele, mehr Erfolgschancen Der in der Studie verwendete Impfstoff, GNOS-PV01 genannt, richtet sich gegen sogenannte Neoantigene – Proteine, die ausschließlich auf den Krebszellen eines einzelnen Patienten vorkommen und können.

Die Neoantigene wurden mithilfe eines Algorithmus identifiziert und ausgewählt, der ützten Biologen und den Mitautoren Obi Griffith, PhD, Professor für Medizin, sowie Malachi Griffith, PhD, Associate Professor für Medizin, beide in der Abteilung für Onkologie und als Forschungsmitarbeiter am Siteman, an der WashU Medicine entwickelt wurde.

Was die Studie zeigt

Johanns und seine Kollegen wählten Neoantigene aus verschiedenen Regionen des Tumors eines Patienten aus; diese Methode haben sie integriert, um die Anzahl der weiter zu erhöhen.

Eine Impfstoffplattform, die eine andere DNA-basierte Technologie nutzt, die, MD, Mary Culver Distinguished Professor of Surgery an der WashU Medicine entwickelt wurde und Patienten am Siteman behandelt, inspirierte Johanns dazu, den Impfstoff GNOS-PV01 Medicine für die Anwendung gegen Glioblastom zu bringen.

Die Studie schloss neun erwachsene Patienten ein, die kürzlich ein Glioblastom diagnostiziert bekamen. Alle Patienten wurden am Siteman Cancer Center behandelt. Das Team bereitete eine synthetische DNA-Molekül vor, das die einzigartigen Informationen für die Tumor-Neoantigene jedes Patienten kodiert.

Technischer Hintergrund

Der Impfstoff wurde im Biologic Therapy Core Facility am Siteman während der postoperativen Erholungsphase der Patienten und der anschließenden Strahlentherapie hergestellt.

Die Impfstoffinjektionen begannen im Durchschnitt 10 Wochen nach der Operation und wurden alle drei Wochen über einen Zeitraum; danach erfolgte die Gabe alle neun Wochen, solange die Patienten teilnehmen konnten.

Alle Teilnehmer, mit Ausnahme einer Person, die ein immunsuppressives Steroid einnahm, zeigten eine Zunahme der Aktivität der Immunzellen, was auf eine Reaktion auf die Impfintervention hinweist. Zwei Drittel der Patienten hatten sechs Monate nach ihren Operationen kein Fortschreiten ihres Krebses, und zwei Drittel überlebten ein Jahr.

Was die Studie zeigt

In der Regel erreichen etwa 40 % der Glioblastom-Patienten einen dieser Meilensteine. Ein Drittel der Teilnehmer war nach zwei Jahren noch am Leben, was das doppelte der historischen Überlebensrate für diese Patientengruppe darstellt. Eine Teilnehmerin ist heute noch am Leben und frei, fast fünf Jahre nach ihrer ersten Diagnose.

Eine Investition in die Zukunft. Kim Garland ist eine pensionierte Schulkrankenschwester, die in Kirkwood, Missouri, mit Scott, ihrem seit 31 Jahren verheirateten Ehemann, lebt.

Im Juni 2021, mit 62 Jahren, half Kim bei einem Jugendlager in Ironton, Missouri, als ihre Schwiegertochter, die ebenfalls am selben Lager tätig war, bemerkte, dass Kim unter Verwirrung und Vergesslichkeit litt sowie wurde. „Ich vergaß Dinge, die sehr offensichtlich hätten sein müssen", sagte Kim.

Technik und Auswirkungen

Eine Untersuchung in der Notaufnahme eines Krankenhauses in St. Louis ergab einen 6,5 Zentimeter großen Tumor im Gehirn – etwa so groß wie eine kleine Avocado. Innerhalb einer Woche führte Albert Kim, MD, PhD, August A. Busch, Jr.

Professor für Neurochirurgie an der WashU Medicine, Direktor des Brain Tumor Center am Siteman und Mitautor der Studie, die erste Operation zur Entfernung des Tumors durch. Die düstere Diagnose eines Grad-4-Glioblastoms wurde nach der Tumorresektion gestellt.

Als ihr die Möglichkeit geboten wurde, an einer klinischen Studie teilzunehmen, stimmte Kim Garland zu, in der Hoffnung, dass ihre Teilnahme zukünftige Therapien verbessern würde.

Technik und Auswirkungen

Nach dieser Prognose haben sich sowohl Kim als auch Scott nicht vorstellen können, dass sie nahezu fünf Jahre nach ihrer ersten Diagnose noch am Leben sind und keine Rückfälle aufweisen. „Wir wissen, dass wir privilegiert sind, eine Versorgung wie die, die Kim erhalten konnte, zu haben – nur eine 30-minütige Fahrt ", sagte Scott. „Wir sehen viele andere Patienten, die weite Strecken zurücklegen, um ihre Behandlungen zu erhalten.

Dass wir dieses Niveau an Versorgung und Behandlung so nah am Heimatort haben, ist ein riesiger Segen." Unterstützt durch ihr Team haben das Paar das Vertrauen gewonnen, langfristige Pläne zu schmieden, darunter einen lange verschobenen Urlaub in diesem Sommer und Zeit mit ihren Kindern und ihren 15 Enkeln zu verbringen – ein großer Wandel im Vergleich zum wöchentlichen Leben, das sie nach der ersten Diagnose ührt haben. „Krebsimpfungen haben eine lange Geschichte, und die Entwicklung personalisierter therapeutischer Impfstoffe, die auf Neoantigene abzielen, stellt heute einen besonders vielversprechenden Ansatz bei Glioblastomen und anderen Krebsarten dar", sagte Co-Hauptautor Gavin Dunn, MD, PhD, Neurochirurgischer Onkologe am Mass General Brigham Cancer Institute. „Diese Programme erfordern ein hohes Maß an integrierter Teamarbeit, und wir sind privilegiert, in diesem Vorhaben mit vielen engagierten Teammitgliedern zusammengearbeitet zu haben." Das Krebsleiden der anderen Patienten im Studienkollektiv betrafen einen unmethylierten MGMT-Subtyp des Glioblastoms, der besonders schwer zu behandeln ist, da er nicht auf verfügbare Therapiemöglichkeiten wie die Chemotherapie anspricht.

Johanns erklärte, der nächste Schritt bestehe darin, die Wirksamkeit des Impfstoffs in einer größeren Patientengruppe zu evaluieren und die Behandlung auf alle Glioblastom-Subtypen auszudehnen. Das Ziel ist es, die Wirksamkeit der Impfung zu verbessern, damit mehr Patienten können, wie sie Kim Garland erfahren hat.

Technik und Auswirkungen

Dass ihre Teilnahme an der Studie möglicherweise die Versorgung verbessert hat, gibt den Garlands Trost, die sich dennoch vor jedem Nachsorgetermin zusammenreißen müssen, da sie befürchten, Kims Tumor könnte erneut zurückkehren. „Was wir erhoffen, ist, dass durch Forschung wie diese eines Tages, wenn eine andere Person die Worte ‚Sie haben ein Glioblastom' als Diagnose hört, dies nicht so viel Angst auslöst," sagte Scott. „Vielleicht werden ihnen gesagt: 'Dies ist der Krebs, den Sie haben, aber er ist gut behandelbar.' Wir sind privilegiert und gesegnet, an dem richtigen Ort zur richtigen Zeit zu sein, um an dieser klinischen Studie teilzunehmen und einen kleinen Beitrag zum Kampf gegen diese schreckliche Krankheit zu leisten." Finanzierung: Die Finanzierung dieser Studie erfolgte durch die Mark Foundation for Cancer Research Momentum Fellowship, Grants R01NS117149 und R01 NS107833 des National Institutes of Health (NIH) National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), den Nationwide Foundation Pediatric Innovation Fund, den NIH K12CA167540-Grant sowie das Investment Program des The Alvin J.

Siteman Cancer Center zusammen mit The Foundation for Barnes-Jewish Hospital, dem NIH NINDS R01NS112712-Grant, dem The Schnuck Family Fund und dem The Knight and Christopher Davidson Family Fund.

Zusätzliche Unterstützung für die Entwicklung, Herstellung und Verabreichung der Behandlung sowie für das Monitoring der Immunantworten wurde Inhalt liegt allein in der Verantwortung der Autoren und spiegelt nicht zwangsläufig die offiziellen Standpunkte des NIH wider.

Was die Studie zeigt

R.P.L., J.Y., N.C., A.P.P., S.R., J.P. und N.Y.S. sind entweder derzeitige oder ehemalige Mitarbeiter üsselfragen: A: Wissenschaftler sequenzieren den spezifischen Tumor des Patienten, um einzigartige Proteine, sogenannte Neoantigene, zu identifizieren.

Mittels eines computergestützten Algorithmus werden bis zu 40 dieser Zielstrukturen ausgewählt, und eine synthetische DNA-Molekül wird entwickelt, die die Immunzellen des Patienten dazu befähigt, diese spezifischen Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren.

A: Es ist hochgradig evasiv und „kalt", was bedeutet, dass es ein Umfeld schafft, das die Immunaktivität unterdrückt. Zudem entwickelt es sich schnell; wenn eine Behandlung nur ein oder zwei Proteine anspricht, kann der Krebs einfach die Produktion dieser Proteine einstellen, um zu überleben.

Technischer Hintergrund

Die breite Zielrichtung dieses Impfstoffs macht dies deutlich schwieriger. A: Diese spezifische Studie konzentrierte sich auf unmethyliertes MGMT-Glioblastom, das am schwersten zu behandeln ist, da es nicht auf die Standard-Chemotherapie anspricht.

Die nächste Forschungsphase zielt darauf ab, den Impfstoff in einer größeren und diverseren Patientengruppe bei allen Glioblastom-Typen zu testen. Redaktionelle Hinweise: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzliche Kontextinformationen wurden ügt.

Über diese Neuigkeiten zur Hirntumor-Forschung: Autor: Mark Reynolds Quelle: WUSTL Kontakt: Mark Reynolds – WUSTL Bild: Das Bild ist Neuroscience News zu verdanken.

Was die Studie zeigt

Originalforschung: Open Access. „Adjuvant personalisierte multivalente Neoantigen-DNA-Impfung induziert tumorspezifische Immunantworten bei neu diagnostizierten Glioblastom-Patienten", Perales-Linares R, Gimple RC, Livingstone AJ, Kaleigh F., Roberts KF, Butt OH, Goedegebuure.

SP, McLellan MD, Chang GS, Hundal J, Yan J, Navarro JB, Paxton SA, Chattopadhyay S, Cooch N, Perales-Puchalt A, Stavroulaki K, Rochestie S, Peters J, Junker B, Campian JL, Chheda MG, Chicoine MR, Kim AH, Willie JT, Zipfel GJ, Dowling JL, Miller CA, Griffith OL, Griffith M, Gillanders WE, Miller KE, Mardis ER, Sardesai NY, Dunn GP, Johanns TM.

Nature Cancer DOI:10.1038/s43018-026-01163-w Adjuvante personalisierte multivalente Neoantigen-DNA-Impfung induziert tumorspezifische Immunantworten bei neu diagnostizierten Glioblastom-Patienten Glioblastom ist eine tödliche Erkrankung mit einer medianen Prognose von 12–18 Monaten.

Was die Studie zeigt

Kürzlich durchgeführte Studien haben vielversprechende Ergebnisse bei der Verwendung Immunantworten gezeigt, wobei die Gesamtimmunogenität jedoch insgesamt niedrig blieb.

Hier berichten wir über die Ergebnisse einer offenen, einarmigen Phase-1-Klinischen Studie (GT-20), die die Sicherheit und Machbarkeit (primäre Endpunkte) sowie die Immunogenität und die vorläufige klinische Aktivität (sekundäre Endpunkte) der Monotherapie mit GNOS-PV01 untersucht.

GNOS-PV01 ist eine DNA-basierte personalisierte therapeutische Krebsimpfung, die nach chirurgischer Resektion und Strahlentherapie bei Patienten mit MGMT-unmethylisiertem Glioblastom verabreicht wird.

Was die Studie zeigt

Die GT-20-Studie impfte neun Patienten, wobei pro Patient bis zu 40 Neoantigene verwendet wurden (Bereich: 17–40), ohne dass es zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwarteten Toxizitäten oder dosislimitierenden Toxizitäten kam.

Der Impfstoff induzierte bei allen evaluierten Patienten, mit Ausnahme eines Patienten, der mit Dexamethason behandelt wurde, eine Aktivierung und Expansion zirkulierender peripherer T-Zellen.

Als sekundärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten und das Gesamtüberleben nach 12 Monaten bewertet; beide wurden bei 66,7 % der Patienten beobachtet.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,5

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 16,3 Monate, und das Überleben nach 24 Monaten lag bei 33 %, einschließlich eines langfristigen Überlebensfalls, der vier Jahre nach der ersten Operation noch am Leben ist.

Diese Studie erfüllte die vorab festgelegten Endpunkte und unterstützt die Verwendung PV01 als potenziell wirksamer Bestandteil der Immuntherapie bei Glioblastom. ClinicalTrials.gov: NCT04015700.