Periphere weiße Blutkörperchen als Treiber der Schizophrenie

Die Studie zeigt, dass Neutrophile bei Patienten mit Schizophrenie einen aggressiven Anstieg der C4A-Produktion auslösen, der sofort im Blutkreislauf verbraucht oder aktiviert wird.

Diese bahnbrechende Entdeckung eröffnet die Möglichkeit, eine schwere Gehirnerkrankung vollständig über das periphere Blut zu diagnostizieren und zu behandeln, wodurch die Blut-Hirn-Schranke vollständig umgangen wird.

Die unerwartete Fabrik: Neutrophile machen mehr als die Hälfte der weißen Blutkörperchen im Kreislauf eines gesunden Menschen aus und fungieren als erste Reaktionszellen des Immunsystems. Forscher vom Stanford-Universität haben erstmals entdeckt, dass diese peripheren Zellen das Schizophrenie-Risiko-Protein C4A aktiv produzieren.

Was die Studie zeigt

Der übermäßige Beschneider: Im Gehirn reguliert C4A die synaptische Prägung – einen entscheidenden Entwicklungsprozess, bei dem unnötige Nervenzusammenhänge entfernt werden. Bei Schizophrenie geht dieses „Bearbeiten" zu weit: Es werden etwa 30 % der Synapsen in der Großhirnrinde entfernt, wodurch die höchsten kognitiven Zentren des Gehirns dünner werden.

Der genetische Kopien-Katalysator: Die Anzahl der C4A-Genkopien im menschlichen Genom ist der stärkste gemeinsame erbliche Risikofaktor für Schizophrenie. Die Anzahl der Genkopien im Genom einer Person bestimmt direkt die absolute Menge an C4A und dessen aktivierter Fußabdruck (C4-ana), die in ihrem Blutstrom vorhanden sind.

Der Clozapin-Paradoxon: Schizophrenie-Patienten weisen routinemäßig erhöhte Neutrophilenzahlen auf, und die wirksamste verfügbare Medikation, Clozapin, wirkt genau durch die Depletion dieser zirkulierenden weißen Blutkörperchen, was stark darauf hindeutet, dass Neutrophile primäre Treiber der Erkrankung sind und nicht eine Nebenwirkung.

Was die Studie zeigt

Das Aktivierungs-Rätsel: Während die Neutrophilen Fülle an C4A produzieren, halten sie paradoxerweise weniger davon zurück. Hohe Spiegel von C4a im Plasma zeigen, dass das Protein im Körper schnell verbraucht und aktiviert wird.

Umgehung der Blut-Hirn-Schranke: Wenn periphere Immunzellen den Krankheitsprozess aktiv antreiben, könnten Kliniker den Verlauf der Schizophrenie potenziell mit zielgerichteten Arzneimitteln im Blutkreislauf blockieren und so das komplexe pharmazeutische Hindernis der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke umgehen.

Forscher des Stanford Medicine haben entdeckt, dass die im Körper am häufigsten vorkommenden weißen Blutkörperchen – Immunzellen namens Neutrophile – ein Protein produzieren, dessen Entstehung bisher niemand kannte.

Technik und Auswirkungen

Diese unerwartete Beobachtung fügt sich in eine wachsende Reihe, die die Schizophrenie, eine Störung des Gehirns, mit Vorgängen in anderen des Körpers in Verbindung bringen. Die Ergebnisse werden in einem Artikel zusammengefasst, der am 11. Mai online in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde.

Der neu entdeckte neutrophile Nexus als Quelle des Proteins C4A verknüpft eine lange Liste anderer Beobachtungen, die isoliert betrachtet teilweise rätselhaft erscheinen: Beispielsweise haben groß angelegte populationsgenetische Studien C4A, das bereits bekanntermaßen hauptsächlich in der Leber produziert wird, als einen ausgeprägten Risikofaktor für Schizophrenie identifiziert.

Menschen mit Schizophrenie weisen tendenziell erhöhte Neutrophilenzahlen im Blut auf.

Technischer Hintergrund

Zudem hemmt das wirksamste Medikament gegen Schizophrenie die Funktion. „Das Verbinden solcher scheinbar disparater Beziehungen könnte uns ein besseres Verständnis der Schizophrenie ermöglichen und langfristig bessere Therapien und Diagnoseverfahren für diese Erkrankung hervorgebringen", sagte Agnes Kalinowski, MD, PhD, klinische Assistenzprofessorin für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften.

Kalinowski, die sowohl als Forscherin als auch als praktizierende Psychiaterin auf dem Gebiet der Schizophrenie tätig ist, ist die Erstautorin der Studie in PNAS. Der leitende Autor ist Alexander Urban, PhD, Associate Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften sowie für Genetik.

Die Schizophrenie betrifft weltweit etwa einen von 100 Menschen, wobei die Prävalenz geografisch oder ethnisch kaum variiert. Die auffälligsten Symptome sind Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Fixierungen.

Ein grundlegendes Merkmal der Erkrankung ist

Ein grundlegendes Merkmal der Erkrankung ist eine kognitive Beeinträchtigung: unklare Denkprozesse, reduziertes Arbeitsgedächtnis sowie desorganisiertes Denken und Verhalten.

Kalinowski betonte, dass die derzeitigen Therapien für die Schizophrenie lediglich palliativ wirken; sie verhindern nicht den Krankheitsverlauf, können die Motivation nicht wiederherstellen und verbessern nicht die kognitive Schärfe. „Das beste Medikament, das wir derzeit haben, ist Clozapin", sagte sie. „Es reduziert Symptome wie Halluzinationen, Zwänge und Wahnvorstellungen.

Das kann das Leben verändern. Doch es hat Nebenwirkungen, die Risiko eines Herzinfarkts reichen." Faszinierend ist, dass eine der Hauptnebenwirkungen – oder soll man sie als „Neben"-Wirkung bezeichnen? – darin besteht, dass es die Anzahl der zirkulierenden Neutrophilen verringert, wie sie anmerkte. C4A: Eine Verbindung zwischen Neutrophilen und Gehirn?

Was die Studie zeigt

Vielleicht haben Sie noch wenig ört, aber Sie haben sie wahrscheinlich schon gesehen. Sie machen etwa die Hälfte der weißen Blutkörperchen im Blutkreislauf eines gesunden Menschen aus. Diese kurzlebigen Kamikaze-Krieger führen ein harte Leben. Sie sind die ersten Immunzellen, die bei bakteriellen Infektionen vor Ort eintreffen.

Dort verschlingen sie mikrobielle Erreger, geben toxische bakterizide Substanzen ab und extrudieren klebrige, mikrobe-fangende Netze aus langen, fadenförmigen Molekülen, darunter auch ihre eigene DNA. Neutrophile erfüllen routinemäßig ihren Dienst – ihre Lebensdauer reicht bis zu einer Woche – und werden daraufhin zum Hauptbestandteil des Eiters.

C4A ist eines der etwa 50 Proteine, die in unserem Blutkreislauf in einer engen, komplexen Zusammenarbeit agieren und das Komplementsystem bilden. Dieser evolutionäre Kern unseres modernen Immunsystems, der bis zu Schwämmen vor rund 500 Millionen Jahren zurückverfolgt werden kann, erkennt verschiedene entzündliche Ereignisse wie mikrobielle Invasionen rasch.

Was die Studie zeigt

Als Reaktion darauf löst sich eine Kettenreaktion aus: Die einzelnen Komponentenproteine werden nacheinander aktiviert und binden an das nächste Protein in der Kette, wodurch dieses ebenfalls aktiviert wird. Die Aktivierung von C4A wird ausgelöst, sobald ein kleines Fragment davon, C4-ana, abgeschnitten wird.

Das aktivierte Komplement, das Ergebnis dieser Kettenreaktion, übernimmt Aufgaben wie das Erzeugen äußeren Membranen bakterieller Zellen; auffällig ist, dass es in Blutproben nachweisbar ist. C4A kommt nicht nur im Blut vor, sondern auch im Gehirn, wo es eine vllig andere Rolle spielt.

Es ist an einem Prozess beteiligt, der als synaptische Prgung bezeichnet wird: Dabei entfernt das Gehirn periodisch berflssige Kontaktstellen zwischen Nervenzellen, die Synapsen genannt werden. Ein gesundes erwachsenes menschliches Gehirn verfgt schtzungsweise ber 100 Billionen bis 500 Billionen Synapsen.

Was die Studie zeigt

Whrend der frhen Gehirnentwicklung steigt diese Zahl noch weiter an und fhrt zu zahlreichen unntigen, redundanten und sogar verwirrenden Verbindungen. hnlich wie ein Redakteur, der berflssige Formulierungen aus einem potenziell groartigen Text streicht, verbessert die synaptische Prgung normalerweise die kognitive Kohrenz.

Sie erfolgt in Wellen whrend der fetalen Entwicklung, der frhen Kindheit und der Adoleszenz. Doch dieser Prozess kann auch zu weit gehen. Die uerste Schicht des schizophrenen Gehirns, die Grohirnrinde, die fr hochstufige mentale Funktionen entscheidend ist, enthlt etwa 30 % weniger Synapsen als ein gesundes Gehirn und ist dnner als normal.

Kalinowski erklärte, dass Forscher einen Zusammenhang zwischen der Dicke des Gehirns und den im Blut zirkulierenden Neutrophilen-Zahlen festgestellt haben.

Technik und Auswirkungen

Zu den Risikofaktoren für Schizophrenie gehören hohe emotionale Belastungen oder schwere Fieberinfekte im frühen Kindesalter (vor dem fünften Lebensjahr) sowie der tägliche Konsum, insbesondere während der Adoleszenz. Diese Umweltfaktoren sind jedoch im Vergleich zu den genetischen Faktoren. „Die Vererbbarkeit – etwa 80 Prozent," sagte Kalinowski.

Der bedeutendste einzelne genetische Risikofaktor betrifft C4A. Gene sind Rezepturen für Proteine. Unser Genom enthält in der Regel zwei Kopien jedes Gens – eine vom Vater. Im Laufe der Evolution haben jedoch einige unserer Gene Mutationen namens Duplikationen erfahren, wodurch bei manchen Menschen mehr Kopien dieser Gene im Genom vorhanden sind.

Dies gilt auch für C4A: Bei einigen Kopien des entsprechenden Gens, während andere mehrere besitzen können. Die Anzahl der C4A-Genkopien im menschlichen Genom stellt den stärksten gemeinsamen genetischen Risikofaktor für Schizophrenie dar. Niemand kann bisher erklären, warum dies der Fall ist.

Was die Studie zeigt

Es wurde jedoch festgestellt, dass die Konzentration von C4A im Plasma (dem Inhalt des Blutes nach Entfernung der residenten Zellen) bei Schizophrenie-Patienten mit der Anzahl der C4A-Genkopien in deren Genomen korreliert.

Die Intensität der Symptome bei Schizophrenie-Patienten korreliert mit deren Gehalt an C4A im Gehirn, was sich aus den gemessenen Werten in der Liquor cerebrospinalis ableiten lässt.

Im Jahr 2021 verfassten Kalinowski und Urban einen Beitrag in der Zeitschrift Translational Psychiatry, der eine starke Verbindung zwischen der Anzahl der C4A-Genkopien in den Genomen dem Gehalt an C4-ana in deren Plasma aufzeigte; C4-ana ist jenes kleine Fragment von C4A, das abgespalten wird, um die Aktivierung von C4A einzuleiten.

Technik und Auswirkungen

C4-ana kann als Art ßabdruck für die Anwesenheit aktivierten C4A betrachtet werden. In der neuen Studie in PNAS untersuchten Kalinowski, Urban und ihre Kollegen eine umfangreiche Genexpressionsdatenbank. Genexpressionsanalysen messen Gen für Gen die Intensität ihrer Beteiligung an einem frühen Schritt der Proteinsynthese in einzelnen Zellen.

Unser Genom enthält etwa 20.000 Gene.

Doch nur ein kleiner, ausgewählter Teil der Gene einer einzelnen Zelle ist aktiv daran beteiligt, die Proteinsynthese zu steuern, abhängig davon, um welche Zellart es sich handelt (Nerven-, Haut-, Herzzellen usw.) und in welchem Zustand sich die Zelle befindet (gesund oder krank, gereizt oder ruhig, jung und lebendig oder alt und genervt).

Was die Studie zeigt

Die Forscher testeten zudem Blutproben von 10 anonymen Spendern. Sie stellten fest, dass Neutrophile C4A produzieren können und dies auch tun. Darüber hinaus korrelierte die Intensität der C4A-Proteinproduktion in Neutrophilen bei Personen mit Schizophrenie mit ihren klinischen Messwerten.

Wurde C4A aus den Neutrophilen und dort die synaptische Prägung bei diesen Individuen beschleunigen? „Es stellt sich heraus, dass Neutrophile kleine Fabriken für C4A sein können", sagte Kalinowski. „Und Neutrophile höhere C4A-Produktion als Neutrophile gesunder Kontrollpersonen." Paradoxerweise halten sie davon weniger zurück: Es gab keinen Unterschied in der Menge dieses Proteins selbst im Plasma, und es war weniger in Neutrophilen Spiegel von C4-ana – dem charakteristischen Marker für die Aktivierung von C4A – im Plasma höher.

Dies deutet Kalinowski darauf hin, dass das Protein in den Neutrophilen in großer Menge produziert wird, aber auf irgendeine Weise verbraucht wird. „Die Neutrophile änglich reichlich vorhandenen C4A-Vorräte zu erschöpfen", sagte sie. „Etwas, irgendwo, verbraucht es.

Was die Studie zeigt

Wir wissen noch nicht genau, wo das geschieht, aber wir hoffen, es herauszufinden." Die Studie wirft die Möglichkeit auf, dass Neutrophile eine direkte Rolle bei der Schizophrenie spielen könnten.

Falls dies der Fall ist, könnte das Blockieren ihrer Aktivität den Krankheitsverlauf stören. „Medikamente, die die Aktivierung, müssten nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden, da sie im peripheren Blutkreislauf wirken würden", sagte Kalinowski.

Auch die Beurteilung könnte Teil einer Diagnose sein, so Kalinowski. „Die Fähigkeit, ein diagnostisches Signal aus etwas im Blut zu extrahieren und dies mit klinischen Informationen zu kombinieren, wäre ein Durchbruch." Könnte die Suche nach erhöhten Neutrophilenzahlen den Ausbruch? „Wir haben noch keine vollständige Erklärung für Schizophrenie, aber wir setzen das Puzzle zusammen", sagte Kalinowski. „Wenn man herausfindet, wo jedes Puzzleteil hinpasst, lässt sich der Rest schneller zusammenfügen." Förderung: Die Studie wurde vom Translational Research and Applied Medicine Program der Stanford Department of Medicine sowie Psychiatry and Behavioral Sciences finanziert.

Was die Studie zeigt

Wichtige Fragen beantwortet: A: Es klingt völlig unzusammenhängend, doch Ihr Immunsystem und Ihr Gehirn unterhalten sich ständig. Forscher ät haben entdeckt, dass Neutrophile wie kleine periphere Fabriken wirken und ein Protein namens C4A produzieren.

Im Gehirn ist C4A für den „synaptischen Pruning" verantwortlich und wirkt wie ein brutaler Editor, der überflüssige Nervenverbindungen abschneidet, um das Denken zu schärfen.

Bei Schizophrenie-Patienten geben diese Immunzellen übermäßig viel C4A ab, wodurch der Bearbeitungsprozess des Gehirns außer Kontrolle gerät und bis zu 30 % der kritischen kognitiven Synapsen zerstört werden. A: Das derzeitige Goldstandard-Medikament ist Clozapin, das bei der Reduktion ändig lebensverändernd wirken kann.

Technischer Hintergrund

Auffällig ist zudem, dass Clozapin die im Körper zirkulierenden Neutrophilen reduziert. Das Problem besteht darin, dass Clozapin eine schwerfällige palliative Behandlung darstellt, die mit schweren, gefährlichen Nebenwirkungen verbunden ist – zu lebensbedrohlichen Risiken für Herzinfarkte.

Indem Wissenschaftler nachweisen, dass Neutrophile die Quelle des toxischen Proteins C4A sind, knnen sie nun hochspezifische Medikamente entwickeln, um diesen Immunweg zu blockieren, ohne die verheerenden systemischen Nebenwirkungen. Ja, und genau deshalb stellt diese Entdeckung einen massiven Wendepunkt fr die Frhpsychiatrie dar.

Da die Neutrophilen-Zahl eines Patienten sowie die Anzahl ihrer C4A-Genkopien ein deutliches, messbares chemisches Profil direkt im Blutplasma hinterlassen, hoffen Kliniker, ein digitales Diagnose-Dashboard zu entwickeln.

Die frhzeitige Erkennung dieser beraktiven Immunvernderungen

Die frhzeitige Erkennung dieser beraktiven Immunvernderungen knnte es rzten ermglichen, das Auftreten kognitiver Symptome vorherzusagen und lange vor dem Ausbruch einzugreifen. Redaktionsnotizen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet.

Zustzlicher Kontext wurde diesem Forschungsbericht über Genetik und Schizophrenie Autor: Bruce Goldman Quelle: Stanford Kontakt: Bruce Goldman – Stanford Bild: Das Bild wird Neuroscience News zugeschrieben Originalforschung: Open Access. „Peripheral complement C4 protein in schizophrenia: Association with gene copy number and immune cell subtypes", Claudia Macaubas, Hanmin Guo, Lauren A.

Anker, Diane E. Wakeham, Marcus Ho, Reenal Pattni, Batuhan Bayram, Surbhi Sharma, Joanna Liliental, Jong H. Yoon, Elizabeth D. Mellins, Lawrence Steinman und Alexander E. Urban.

Technischer Hintergrund

PNAS DOI: 10.1073/pnas.2536376123 Peripheres Komplement-C4-Protein bei Schizophrenie: Zusammenhang mit Genkopienzahl und Immunzell-Subtypen Das Fehlen hochwirksamer krankheitsmodifizierender Therapien für Schizophrenie erfordert die Erforschung neuer Aspekte ihrer Pathophysiologie, einschließlich der Berücksichtigung außerhalb des Gehirns.

Die Aktivierung des C4-Proteins, die mit dem Komplementkaskade des angeborenen Immunsystems assoziiert ist, korreliert mit Symptomen und prognostiziert den Verlauf bei Schizophrenie.

Die Aktivierung des C4-Proteins stimmt jedoch nicht mit den erwarteten Veränderungen anderer Proteine in der Komplementkaskade überein, was auf eine weitere Quelle der C4-Protein-Aktivierung hindeutet.

Was die Studie zeigt

Durch die Untersuchung einer Kombination aus frischem Vollblut von 10 anonymen Spendern und einem umfangreichen Satz öffentlich verfügbarer Mikroarray-Daten zeigen wir, dass C4-Protein vorwiegend in Neutrophilen und Monozyten nachgewiesen und exprimiert wird.

Anschließend verglichen wir die Korrelation zwischen C4-Protein in Neutrophilen, klassischen Monozyten, Plasma und der Anzahl der C4A-Genkopien.

Die Anzahl der C4A-Gen wurde mittels digitaler Tropfen-PCR bestimmt, das C4-Protein in Neutrophilen (15 Patienten/21 Kontrollpersonen) und im Plasma (30 Patienten/38 Kontrollpersonen) mittels Western Blotting sowie das C4-Protein in klassischen Monozyten (30 Patienten/38 Kontrollpersonen) mittels Durchflusszytometrie quantifiziert.

Was die Studie zeigt

Wir fanden eine starke positive Korrelation zwischen der Anzahl der C4A-Genkopien und dem C4-Proteinmengen ausschließlich in Neutrophilen und ausschließlich in der Schizophrenie-Gruppe (Spearman's rho = 0,63, 95% BCa-Vertrauensintervall: 0,12 bis 0,89, P = 0,012). Unsere Ergebnisse deuten auf eine Konvergenz hin.

Die Beteiligung des angeborenen Immunsystems verdient weitere Aufmerksamkeit, um zu klären, ob es ein therapeutisches Ziel bei Schizophrenie sein könnte.