Östrogenmangel als möglicher Auslöser für die Alzheimer-Krankheit bei Frauen

Die Lücke der weiblichen Anfälligkeit: Fast zwei Drittel aller in den USA lebenden Menschen mit Alzheimer-Krankheit sind Frauen.

Während Wissenschaftler seit langem vermuten, dass der postmenopausale Östrogenrückgang dem weiblichen Gehirn seinen natürlichen neuroprotektiven Schutz entzieht, blieben die genauen biologischen Mechanismen bisher unzureichend verstanden.

Das interzelluläre Gerüst: Die extrazelluläre Matrix (ECM) macht nahezu 20 % des gesamten Hirnvolumens aus und wirkt wie Mörtel zwischen den Ziegelsteinen. Sie bildet ein hochgradig dichtes molekulares Netzwerk und ein tragendes Gerüst im Hippocampus, das es Nervenzellen ermöglicht, miteinander zu kommunizieren und zu funktionieren.

Was die Studie zeigt

Der lokalisierte Östrogen-Shift: Vor der Menopause dienen die Eierstöcke einer Frau als primäre Quelle für die Östrogenproduktion. Nach der Menopause sinken die systemischen Spiegel drastisch, sodass das Gehirn zur Hauptstelle für die lokale Östrogensynthese wird – ein lokaler Vorrat, der bei Frauen mit Alzheimer-Patientinnen stark reduziert ist.

Demontage des Raums zwischen den Zellen: Durch den Einsatz genetisch veränderter Mausmodelle ohne Aromatase (das essentielle Enzym, das für die Östrogensynthese erforderlich ist) konnte das Team der Northwestern University die Auswirkungen Östrogenverlust bei beiden Geschlechtern isoliert untersuchen.

Sie stellten fest, dass ältere Frauen einzigartig empfindlich auf diesen Hirn-Östrogen-Kollaps reagieren, der zu einer weitreichenden Degradation der ECM führt.

Technischer Hintergrund

Herausforderungen bei Anti-Amyloid-Interventionen: Moderne Erstlinientherapien bei Alzheimer, wie Lecanemab und Donanemab, konzentrieren sich ausschließlich auf die Beseitigung abnormaler Amyloid-Proteinablagerungen.

Ihre tatsächliche Wirksamkeit im klinischen Alltag, den kognitiven Funktionsverlust zu verlangsamen oder die tägliche kognitive Leistungsfähigkeit wiederherzustellen, bleibt jedoch höchst umstritten und uneinheitlich. Ein neuer therapeutischer Horizont: Die leitenden Autoren, Dr. Hong Zhao und Dr.

Serdar Bulun, weisen darauf hin, dass diese Erkenntnisse einen neuen Behandlungsansatz eröffnen: den klinischen Fokus zur aktiven Reparatur und Wiederherstellung des stützenden Umweltgerüsts des Gehirns, der extrazellulären Matrix (ECM), zu verlagern.

Technischer Hintergrund

Dieser strukturelle Ansatz könnte zu sichereren, gezielten Strategien der Hormonersatztherapie (HRT) führen, die darauf ausgelegt sind, das Gehirn vor dem dauerhaften Verlust der Gedächtnisfunktion zu schützen und zu bewahren.

Eine weitgehend übersehene Zwischenraumstruktur zwischen den Zellen im weiblichen Gehirn könnte den Schlüssel zum Verständnis ächtnisverlusten darstellen, die mit dem Östrogenrückgang nach der Menopause zusammenhängen, so eine neue präklinische Studie des Northwestern Medicine.

Fast zwei Drittel der Amerikaner mit Alzheimer-Krankheit (AD) sind Frauen, doch die Gründe für die höhere Anfälligkeit vollständig verstanden. Wissenschaftler haben lange vermutet, dass der Verlust von Östrogen nach der Menopause den natürlichen Schutz des Gehirns gegen Gedächtnisverlust und Neurodegeneration verringern kann.

Die Östrogenverknappung nach der Menopause führt

Die Östrogenverknappung nach der Menopause führt zu einer selektiven strukturellen Degradation des extrazellulären Matrix-Gerüsts im weiblichen Hippocampus und begünstigt eine erhöhte Anfälligkeit für die Alzheimer-Krankheit.

Quelle: Neuroscience News In der neuen Studie untersuchten die Wissenschaftler junge und alte männliche sowie weibliche Mäuse, mit oder ohne Verlust östrogen, wodurch sie die Effekte identifizieren konnten, die spezifisch für ältere Weibchen relevant sind.

Die Forscher stellten fest, dass der Östrogenverlust, das Altern und das weibliche Geschlecht eng mit Störungen in einem wichtigen, jedoch häufig übersehenen Aspekt der Hirnbiologie verbunden sind, dem extrazellulären Matrix (ECM), der im Hippocampus besonders reichlich vorhanden ist. „Diese Studie zeigt, dass Frauen – nicht jedoch Männer – im Alter möglicherweise einzigartig empfindlich auf den Verlust östrogen reagieren, was potenziell zu einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit beiträgt", sagte die korrespondierende Autorin Dr.

Technik und Auswirkungen

Hong Zhao, Forschungsprofessorin für Gynäkologie und Geburtshilfe in der Abteilung für reproduktive Wissenschaften der Medizin an der Northwestern University Feinberg School of Medicine. Die Studie wird am 26. Mai im Journal Aging Cell veröffentlicht.

Die Ergebnisse liefern neue Einblicke darüber, wie der Östrogenverlust das alternde weibliche Gehirn beeinflussen kann, und könnten helfen zu erklären, warum Frauen ein höheres Risiko für AD haben. „Wir haben einige der überzeugendsten Beweise dafür erbracht, dass Östrogen für die Gedächtnisfunktion und andere Stimmungsfunktionen im weiblichen Gehirn ", sagte die leitende Autorin Dr.

Serdar Bulun, Leiter der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie an der Feinberg School und Arzt bei Northwestern Medicine: „Dies sollte Kliniker motivieren, sich stärker des essenziellen Einflusses von Östrogen auf das weibliche Gehirn bewusst zu sein, denn sobald der Gedächtnisverlust eintritt, ist er unwiderruflich." Wie der Mörtel zwischen Ziegeln ist die extrazelluläre Matrix (ECM) ein Molekülnetzwerk, das die Räume zwischen den Gehirnzellen ausfüllt.

Was die Studie zeigt

Sie ist ßer Bedeutung für das Gedächtnis, die Gehirnentwicklung und die Gehirngesundheit und macht nahezu 20 % des Gehirnvolumens aus. Die ECM wirkt wie ein tragendes Gerüst zwischen den Zellen und unterstützt die Kommunikation und korrekte Funktion der Gehirnzellen.

Wissenschaftler haben sich traditionell vorrangig mit der Erforschung Gliazellen beschäftigt und dem Raum zwischen den Zellen deutlich weniger Aufmerksamkeit geschenkt.

Dies ist die erste Studie, die den Östrogenverlust in der extrazellulären Matrix untersucht. „Unsere Ergebnisse werden hoffentlich zukünftige Studien motivieren, besser zu verstehen, wie sich diese Matrix bei postmenopausalen Frauen verändert und wie sie potenziell die Anfälligkeit für die Alzheimer-Krankheit auslösen könnte", sagte Zhao.

Technischer Hintergrund

Neuer Behandlungsansatz fokussiert auf die extrazelluläre Matrix? Aktuelle Anti-Amyloid-Therapien bei AD, wie Lecanemab und Donanemab, können die abnormalen Amyloid-Ablagerungen im Gehirn entfernen, was eines der Hauptmerkmale der Erkrankung ist.

Doch es bleibt unklar, inwiefern diese Therapien tatsächlich helfen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen oder die Alltagsfunktionen zu verbessern. Einige Studien zeigen geringe Vorteile, während andere nur wenig bedeutsame Verbesserungen feststellen.

Diese Befunde deuten auf einen möglichen neuen Behandlungsansatz hin, der sich auf die Wiederherstellung des unterstützenden Milieus des Gehirns – der extrazellulären Matrix (ECM) – konzentriert, um das Gedächtnis zu schützen und diese verheerende Krankheit zu bekämpfen.

Was die Studie zeigt

Östrogenproduktion vor und nach der Menopause Vor der Menopause sind die Eierstöcke die primäre Quelle von Östrogen bei Frauen. Nach der Menopause sinken die Östrogenspiegel drastisch, und nur noch geringe Mengen werden in anderen Körperbereichen produziert, einschließlich Gehirn, Fettgewebe, Knochen, Muskulatur, Blutgefäßen und Brustgewebe.

Bei Mäusen wird Östrogen lokal im Gehirn und im gonadalen Fettgewebe von Männchen synthetisiert, während es bei Weibchen überwiegend im Gehirn gebildet wird. Untersuchungen haben gezeigt, dass Frauen mit Alzheimer-Demenz (AD) möglicherweise noch niedrigere Östrogenspiegel im Gehirn aufweisen als Frauen ohne AD. Diese Studie stützt diese Beobachtung weiter.

Wie kommt die Hormonersatztherapie (HRT) ins Spiel? Die Hormonersatztherapie (HRT), die die Östrogenspiegel wiederherstellt, wurde als möglicher Ansatz untersucht, um Frauen vor AD zu schützen. Klinische Studien haben jedoch unterschiedliche Ergebnisse geliefert.

Was die Studie zeigt

Einige Studien zeigten, dass die HRT das Gedächtnis und die kognitive Funktion verbesserte, während andere kaum einen Nutzen oder sogar schädliche Wirkungen feststellten, so Zhao.

Diese Unterschiede könnten, dem Zeitpunkt des Therapiebeginns sowie ängen. „Weitere Forschung ist erforderlich, um zu verstehen, wie Östrogen das weibliche Gehirn beeinflusst und warum der Östrogenverlust das Risiko für Alzheimer bei Frauen erhöht", sagte Zhao. „Das Verständnis dieser Mechanismen könnte Forschern helfen, sicherere und wirksamere Strategien für die Hormonersatztherapie (HRT) zu entwickeln, um Alzheimer bei Frauen zu verhindern oder seinen Verlauf zu verlangsamen." Die Wissenschaftler nutzten genetisch veränderte Mausmodelle, die entweder systemisch oder nur im Gehirn Aromatase fehlten – ein wichtiges Enzym, das für die Östrogenproduktion notwendig ist.

Sie untersuchten, wie der Östrogenverlust Gedächtnis, Verhalten und soziale Funktionen bei männlichen und weiblichen Mäusen in jungen und alten Altersstufen beeinflusste.

Was die Studie zeigt

Zudem analysierten sie Veränderungen der Genexpression im gesamten Genom im Hippocampus, einer für Lernen und Gedächtnis essenziellen Gehirnregion, bei Mäusen mit gezieltem Östrogenverlust im Gehirn in jungen und alten Altersstufen beider Geschlechter.

Wichtige Fragen beantwortet: A: Weil Neuronen ohne ihr strukturelles Umfeld nicht kommunizieren oder überleben können. Die extrazelluläre Matrix (ECM) macht 20 % des Volumens Ihres Gehirns aus und wirkt wie der tragende Mörtel, der die Ziegelsteine zusammenhält. Wenn der Mörtel zerfällt, stürzen die Ziegelsteine ein.

Diese Studie beweist, dass der Abbau dieser Matrix im Hippocampus dazu führt, dass Neuronen ihre strukturelle Stütze verlieren und so direkt den Gedächtnisverlust vorantreiben. A: Es handelt sich um einen direkten Schnittpunkt, Alterung und Gehirnchemie. Vor der Menopause stützen sich Frauen stark auf das öcken produzierte Östrogen.

Was die Studie zeigt

Nach der Menopause muss das weibliche Gehirn seine eigene geringe Östrogenmenge lokal herstellen. Die Northwestern University hat entdeckt, dass die weibliche extrazelluläre Matrix in einzigartiger, hyperempfindlicher Weise östrogen abhängt. Wenn sie im Alter versagt, zerfällt die Matrix – eine Anfälligkeit, die männliche Gehirne nicht aufweisen.

A: Frontlinemedikamente wie Lecanemab sind hochwirksam beim „Absaugen" abnormaler Amyloid-Proteinablagerungen, doch das Entfernen eines biologischen Fußabdrucks repariert nicht automatisch die darunterliegenden kaputten Dielen.

Die klinischen Ergebnisse bleiben uneinheitlich, da die Beseitigung örte, nicht tragfähige Umgebung der Zellmatrix vollständig unberührt lässt. Eine echte Genesung erfordert es, über die einfache Plaque-Beseitigung hinauszugehen und aktiv den schützenden ECM-Gerüst des Gehirns wiederherzustellen zu lernen.

Redaktionelle Anmerkungen: Dieser Artikel wurde News

Redaktionelle Anmerkungen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzlicher Kontext wurde ügt.

Über diese Neuigkeiten zur Wechseljahrs- und Demenzforschung: Autorin: Kristin Samuelson Quelle: Northwestern University Kontakt: Kristin Samuelson – Northwestern University Bild: Das Bild wird Neuroscience News zugeschrieben Ursprüngliche Forschung: Open Access. „Verlust Östrogen ist mit geschlechts- und altersabhängigen Veränderungen im Gedächtnis, affektiven Verhalten und der Genexpression der extrazellulären Matrix im Hippocampus verbunden", Ariel W.

Halle, Guadalupe Rodriguez, Andrea Locci, Stacy Kujawa, Caroline Haywood, John Coon V, Ross P. McNally, Zaina A. Karim, Tianming You, Hongxin Dong, Serdar E. Bulun, Hong Zhao.

Aging Cell DOI:10.1111/acel.70551 Der Verlust Östrogen

Aging Cell DOI:10.1111/acel.70551 Der Verlust Östrogen ist mit geschlechts- und altersabhängigen Veränderungen im Gedächtnis, im affektiven Verhalten sowie in der Genexpression der extrazellulären Matrix im Hippocampus verbunden Fast zwei Drittel der Amerikaner mit Alzheimer-Krankheit (AD) sind Frauen.

Vorherige Untersuchungen deuteten darauf hin, dass Frauen mit AD niedrigere Gehalte an Hirnöstrogen aufweisen als Frauen ohne AD. Wie jedoch eine Östrogenmangel die geschlechtsbedingten Unterschiede in der Anfälligkeit für AD moduliert, ist noch nicht gut verstanden.

Aromatase, das Schlüsselenzym für die Östrogenbiosynthese, wird sowohl in Neuronen als auch in Astrozyten des Gehirns exprimiert, einschließlich des Hippocampus. Diese Studie zielt darauf ab, den mechanistischen Zusammenhang zwischen einer selektiven Defizienz der Aromatase im Gehirn und der geschlechtsspezifischen Anfälligkeit für AD zu untersuchen.

Was die Studie zeigt

Um dieses Ziel zu erreichen, wurden männliche und weibliche Mäuse mit einer gezielten Knockout-Mutation der Aromatase im Gehirn (bArKO) sowie mit einem systemischen Knockout der gesamten Aromatase (tArKO) in jungen (6–8 Monate alt) und alten (>19 Monate alt) Altersstufen verwendet.

Wir stellten fest, dass die Deletion des Aromatasegens im Gehirn die Östrogenspiegel im Gehirn bei bArKO-Mäusen sowie die zirkulierenden und die Gehirnspeichel-Östrogenspiegel bei tArKO-Mäusen senkte.

Beeinträchtigungen des räumlichen Arbeitsgedächtnisses und des sozialen Interaktionsverhaltens wurden ausschließlich bei alten weiblichen bArKO- und tArKO-Mäusen beobachtet. Sowohl junge als auch alte weibliche, jedoch keine männlichen tArKO-Mäuse zeigten depressionsähnliches Verhalten.

Was die Studie zeigt

Eine Bulk-RNA-Sequenzierung bArKO-Mäuse beider Geschlechter ergang eine Anreicherung ärmatrix-assoziierten Signalwegen und eine hochregulierte mRNA- und/oder Proteinexpression ärmatrix-bezogenen Genen (z. B. Col1a1, Ccn2, Dcn und Ogn) bei alten weiblichen bArKO-Mäusen im Vergleich zu Geschwisterkontrolltieren.

Diese Ergebnisse deuten auf einen neuen Zusammenhang zwischen lokaler Gehirnöstrogenmangel und geschlechts- sowie altersspezifischen Veränderungen der extrazellulären Matrix im Hippocampus alter weiblicher bArKO-Mäuse hin, die mit Alzheimer-assoziierten Gedächtnis- und Verhaltensstörungen einhergehen.