Neues Molekül stoppt Nervenzelltod bei Alzheimer

Der 20-Jahre-Gewebe-Assay: Die Grundlagenforschung begann vor fast zwei Jahrzehnten mit der Untersuchung, die während Tumoroperationen am Ain-Shams-Universitätsspital in Kairo entnommen wurden, wobei Demenzpatienten mit nicht-demenzkranken Kontrollpersonen verglichen wurden.

Der GRK2-Regulationsmotor: Professorin Ursula Quitterer konzentrierte ihre Forschung auf die G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase 2 (GRK2), ein essentielles Regulationsprotein, das es Zellen im Gehirn und im Herzen ermöglicht, auf zellulären Stress und Umweltbelastungen korrekt zu reagieren.

Der Inaktivierungs- und Aggregationsmechanismus: Molekulare Analysen menschlicher Gewebe und Mausmodelle enthüllten einen spezifischen pathologischen Wandel in Alzheimer-Gehirnen, bei dem metabolische Veränderungen funktionelle GRK2 in eine inaktive Form umwandeln, die sich zu schädlichen Aggregaten verklumpt.

Technik und Auswirkungen

Mitochondriale Porenblockade: Diese inaktiven GRK2-Aggregate lagern sich direkt auf die Mitochondrien (die zellulären Kraftwerke) ab, blockieren deren Poren, entziehen den Nervenzellen Energie und lösen schweren intrazellulären Stress aus.

Der Amyloid-Beta-Teufelskreis: Die Forscher zeigten, dass inaktive GRK2 die Produktion toxischer Amyloid-Beta-Fragmente direkt beschleunigt. Daraufhin übt Amyloid-beta zusätzlichen Stress auf Nervenzellen aus, wodurch weitere funktionelle GRK2-Moleküle inaktiviert und aggregieren, was einen sich selbst verstärkenden Zyklus in Gang setzt.

Wirksamkeit 10: Um diesen Kreislauf zu unterbrechen, synthetisierte und screenete das ETH-Zürich-Team mehrere chemische Wirkstoffe und identifizierte „Verbindung 10" als einen hochwirksamen Inhibitor der GRK2-Aggregation.

Technik und Auswirkungen

In Mausmodellen optimierte die Substanz die mitochondriale Funktion, reduzierte die Amyloid-beta-Akkumulation und verlängerte die Lebensdauer der Tiere.

Systemische Anti-Aging-Nebenwirkungen: Neben dem Schutz der zerebralen Infrastruktur zeigten mit Verbindung 10 behandelte Mäuse eine verbesserte Herzfunktion sowie systemische Anti-Aging-Marker, wie beispielsweise deutlich weniger graue Haare im Alter.

Erweiterte longitudinale Zeitskala: Da Alzheimer eine altersbedingte Erkrankung ist, erforderte die grundlegende Validierung die Arbeit mit älteren Mäusen im Alter von 1,5 bis 2 Jahren, sodass jede sequenzielle, ineinandergreifende Studie bis zu zwei Jahre dauerte. Die Grundlagenforschung ist nun abgeschlossen, und ein Patent wurde angemeldet.

Quelle: ETH Zürich „Compound 10" ist

Quelle: ETH Zürich „Compound 10" ist die Bezeichnung, die Ursula Quitterer für die Verbindung verwendet, die möglicherweise den Verlauf der Alzheimer-Krankheit verlangsamen könnte.

Quitterer ist Professorin für Molekularpharmakologie an der ETH Zürich und hat den Wirkstoff bisher zunächst an Mäusen getestet, wobei vielversprechende Effekte sichtbar wurden: Der typische Tod, wie er bei Demenz auftritt, verläuft deutlich langsamer, und die Tiere leben länger.

Die neue Substanz ist das Ergebnis einer Forschung, die vor fast 20 Jahren begann, als Quitterer Gewebeproben Kollegen am Ain-Shams-Universitätsspital in Kairo erhielt. Es handelte sich um Gehirnproben, die der Arzt während einer Tumoroperation entfernt hatte – sowohl bei Patienten mit Demenz als auch bei solchen ohne Demenz.

Sicherheitslage und Risiko

Neue Angriffspunkte für Medikamente Quitterer begann mit der Bearbeitung dieser Proben – um jedoch genau zu verstehen, was sie damit anstellte, benötigen wir zunächst einige Hintergrundinformationen.

Sowohl damals als auch heute stand der Hauptfokus ihrer Forschung auf einem körpereigenen Enzym, das in vielen menschlichen Zellen eine lebenswichtige Rolle spielt: GRK2. Als regulatorisches Protein hilft dieses Enzym Zellen, korrekt auf Signale, Stress und Belastungen zu reagieren.

Neben dem Herzen ist es beispielsweise auch im Gehirn aktiv, wo es die Funktion ützt. Durch molekulare Analysen der Gewebeproben aus Kairo sowie Untersuchungen an Mäusen zeigte Quitterers Team, welche entscheidende Rolle das Enzym GRK2 bei Demenz spielt. Die Forscher veröffentlichten ihre Ergebnisse kürzlich in der Zeitschrift Cell Reports Medicine.

Was die Studie zeigt

Wenn das schützende Protein seine Funktion verliert In Zellen kommen zwei Formen des Enzyms GRK2 vor: eine normale, funktionelle Form und eine durch den zellulären Stoffwechsel inaktivierte Form.

Quitterer und ihr Team stellten fest, dass die inaktive Form in großen Mengen im Hirngewebe sie auch an Mäusen nachweisen – speziell in einem Mausmodell für die Alzheimer-Krankheit. Die Forscher zeigten zudem, dass die inaktive Form dieses Enzyms bei Demenz in den Nervenzellen Aggregate bildet.

Diese Aggregate lagern sich auf den Mitochondrien ab und schädigen diese („die Kraftwerke der Zellen"). „Die GRK2-Aggregate blockieren die Poren der Mitochondrien, verringern so die führen zu einem Stresszustand innerhalb der Zellen", erklärt Quitterer.

Was die Studie zeigt

In Versuchen an Mäusen beobachteten die Forscher zudem, dass das inaktive GRK2 die Produktion fördert, einem Proteinfragment, das als Hauptursache der Alzheimer-Krankheit gilt.

Darüber hinaus führt dies zu einem sich selbst verstärkenden Prozess: Amyloid-beta belastet die Nervenzellen, und diese Belastung führt ihrerseits zur Bildung weiterer inaktiver und aggregierter GRK2-Moleküle – ein Teufelskreis, der zur Verschlechterung der Demenz beiträgt.

Anti-Aging-Effekt Um diesen Teufelskreis zu durchbrechen, entwickelten Quitterer und ihre Kollegen mehrere chemische Verbindungen, die sie in Zellkulturexperimenten und an Mäusen testeten. Dabei erwies sich Verbindung 10 als besonders wirksam, indem sie die Aggregation von GRK2-Molekülen verhinderte.

Was die Studie zeigt

Infolgedessen arbeiten die Mitochondrien effizienter, die Ablagerung nimmt ab, die Nervenzellen behalten ihre Funktion bei und sterben nicht ab. Bei den Mäusen beobachtete das Team zudem Wirkungen außerhalb des Gehirns. Verbindung 10 hatte einen positiven Einfluss auf die Herzfunktion und Alterungsprozesse.

So entwickelten die Tiere im Alter weniger graue Haare. Warum die Forschung so lange gedauert hat Die Forscher haben ein Patent für Verbindung 10 beantragt, und die Grundlagenforschung ist nun abgeschlossen. „Es hat so lange gedauert, einfach weil alles in der Alzheimer-Forschung so lange dauert", erklärt Quitterer.

Da die Forscher eine altersbedingte Erkrankung untersuchten, arbeiteten sie mit älteren Tieren. Bei Mäusen bedeutet das ein Alter.

Was die Studie zeigt

Und es dauert etwa anderthalb bis zwei Jahre, um ein Experiment abzuschließen, aus dem sich Schlussfolgerungen ziehen lassen, die dann zur Planung des nächsten Experiments führen. „Alles ist deutlich langsamer als beispielsweise in der Krebsforschung." Nun suchen Quitterer und das ETH Zürich ein Unternehmen, das sich für die nächsten Schritte zur Entwicklung eines Medikaments interessiert. „Alzheimer ist eine sehr komplexe Erkrankung", sagt Quitterer.

Aktuelle Medikamente heilen die Krankheit nicht, sondern verzögern im besten Fall ihren Verlauf nur um einige Monate. Deshalb ist es so wichtig, dass wir nun ein neues Zielprotein in Form von GRK2 sowie einen Wirkstoff identifiziert haben, der über GRK2 wirkt und damit über einen anderen Mechanismus als bestehende Alzheimer-Medikamente.

Durch die Kombination 10 mit anderen Arzneimitteln könnte es eines Tages gelingen, die Lebensqualität verbessern. Wichtige Fragen beantwortet: A: Durch einen metabolischen Fehlfunktion. Wenn eine Person an Demenz erkrankt, wird das lebenswichtige regulatorische Enzym GRK2 inaktiv und lagert sich zu großen Aggregaten zusammen.

Was die Studie zeigt

Diese klebrigen Klumpen bedecken die Mitochondrien, verstopfen ihre Poren und entziehen den Nervenzellen die Energie, die sie zum Überleben benötigen. A: Durch seine sich selbst verstärkende Natur. Die inaktiven, aggregierten GRK2-Enzyme zwingen das Gehirn dazu, mehr toxisches Amyloid-beta zu produzieren.

Diese Anhäufung Nervenzellen enorm, was wiederum dazu führt, dass noch mehr funktionelles GRK2 deaktiviert und aggregiert wird, wodurch die Krankheit in einen zerstörerischen Kreislauf gerät.

A: Da die Erforschung altersbedingter Erkrankungen an einem festen biologischen Uhrwerk orientiert ist, müssen Forscher ältere Mäuse im Alter verwenden, um menschliche Demenz präzise nachzubilden.

Was die Studie zeigt

Da jeder einzelne Versuch bis zu zwei Jahre dauert, bevor Daten extrahiert werden können, verläuft die Forschungsablauf deutlich langsamer als in anderen medizinischen Bereichen. Redaktionsnotizen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzliche Kontextinformationen wurden ügt.

Über diese Neuigkeiten zur Alzheimer-Forschung und Neuropharmakologie: Autor: Marianne Lucien Quelle: ETH Zurich Kontakt: Marianne Lucien – ETH Zurich Bild: Das Bild ist Neuroscience News zu verdanken.

Originalforschung: Open Access. „Analyse der GRK2-Aggregation in der Pathologie der Alzheimer-Krankheit in Tiermodellen", Alexander Perhal, Xuebin Fu, Andreas Langer, Yasser el Faramawy und Ursula Quitterer.

Technik und Auswirkungen

Cell Reports Medicine DOI:10.1016/j.xcrm.2026.102707 Analyse der GRK2-Aggregation bei der Pathologie der Alzheimer-Krankheit in Tiermodellen Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase 2 (GRK2) erfüllt essentielle Funktionen im Zellwachstum und der Zellüberlebensfähigkeit.

In der Suche nach einer Verbindung zwischen GRK2 und der neurodegenerativen Alzheimer-Krankheit (AD) wurde eine erhöhte Aggregation 670-phosphoryliertem GRK2 (phospho-S670-GRK2) im Gehirn äusen sowie bei Patienten mit Demenz, die wahrscheinlich auf AD zurückzuführen ist, nachgewiesen.

Die schädliche Aggregation S670-GRK2 wird durch zwei Schlüsselproteine der AD induziert: Beta-Amyloid und das Tau-P301L, das die Bildung neurofibrillärer Tangles auslöst.

Die aggregierte phospho-S670-GRK2 löst die Aggregation

Die aggregierte phospho-S670-GRK2 löst die Aggregation von TOMM6 (Translokase der äußeren Mitochondrienmembran 6) aus, fördert mitochondriale Dysfunktion und verstärkt die Beta-Amyloid-Akkumulation. Die transgene Expression GRK2-K220R oder eines GRK-hemmenden Peptids belegt, dass die neuropathologischen Merkmale durch GRK2-Inaktivierung verursacht werden.

Die Wiederherstellung von TOMM6 durch neuronenspezifischen TOMM6-Ausdruck reduziert Beta-Amyloid-Plaques, erhöht jedoch lösliches Beta-Amyloid und steigert die Mortalität.

Im Gegensatz dazu bewirkt die Rekonstitution GRK2 sowie der proteasomale Abbau S670-GRK2 durch kleine Moleküle die Gegenwirkung neuropathologischer Alzheimer-Merkmale, verhindert den neuronalen Verlust und verbessert das Überleben. Somit verlangsamt die gezielte Hemmung pathologischer GRK2-Aggregation die altersbedingte Neurodegeneration.