Neues Medikament unterbricht den Teufelskreis aus kognitivem Abbau bei Krebspatienten

Die Hürde der Therapietreue: Die überwältigende Mehrheit der Brustkrebserkrankungen wird durch Östrogene verursacht und verschlimmert, weshalb Kliniker Aromatasehemmer wie Letrozol verschreiben, um die Östrogenproduktion zu blockieren und eine Tumorrezidiv zu verhindern.

Die daraus resultierende systemische Östrogenverminderung führt jedoch zu schweren Nebenwirkungen, die häufig dazu führen, dass Patienten die lebensrettende Behandlung abbrechen.

Zielgerichtete Gehirnanlieferung: DHED fungiert als lokales Abgabesystem und liefert schützenden Östrogen ausschließlich an das Gehirn, ohne das Hormon wieder in den übrigen Körperbereich zurückzuführen, wo es eine Rückkehr des Krebses auslösen könnte.

Technik und Auswirkungen

Fortschreiten zu nicht-menschlichen Primaten: Nach den ersten Tests an Nagetieren hat ein Forschungsteam unter der Leitung ès Lacreuse die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei älteren Marmosets validiert und damit ein anatomisch genaueres translatives Modell für die menschliche Menopause und das Altern bereitgestellt.

Neurologische und kognitive Rettung: Bei Marmosets, die gleichzeitig mit dem Inhibitor Letrozol behandelt wurden, führte die Verabreichung Erhöhung der gezielten Gehirnkonzentration von Östrogen, zur Wiederherstellung der Gedächtnisleistung und zur Verbesserung der Schlafqualität.

Zudem konnte es direkt die ungünstigen strukturellen neurologischen Veränderungen umkehren, die durch die Krebstherapie induziert wurden.

Was die Studie zeigt

Geschlechtsspezifische Divergenz der Thermoregulation: Die Studie enthüllte eine unerwartete Variable: DHED wirkte sich unterschiedlich auf die Körpertemperaturregulation bei Männern und Frauen aus und signalisiert einen kritischen Bedarf, die Dosierungsstrategien in zukünftigen Forschungsarbeiten anzupassen.

Breite Anwendungen in der Menopause: Über seine primäre Auslegung als hormoneller Schutz für Brustkrebspatientinnen hinaus vermerkt die leitende Forscherin Lacreuse, dass DHED erhebliches therapeutisches Potenzial besitzt, um Standard-Symptome der Menopause in der Allgemeinbevölkerung zu lindern.

Quelle: SfN Die meisten Brustkrebserkrankungen werden durch Östrogene verschlimmert. Um das Rezidiv dieser Krebserkrankungen zu bekämpfen, behandeln Klinikerinnen Patientinnen mit Inhibitoren der Östrogenproduktion, wie Letrozol. Viele Patientinnen halten sich jedoch nicht an diese Therapie aufgrund negativer Nebenwirkungen.

Was die Studie zeigt

Reklinische Arbeiten an Nagetieren deuten darauf hin, dass ein Medikament namens 10β,17β-dihydroxyestra-1,4-dien-3-one (DHED), das Östrogen ausschließlich an das Gehirn liefert, eine wirksame und sichere Methode sein könnte, um diese Nebenwirkungen zu reduzieren.

In der Zeitschrift Journal of Neuroscience haben Forscher, die ès Lacreuse Amherst geleitet werden, untersucht, wie DHED in einem fortschrittlicheren Tiermodell als Nagetiere wirkt: bei älteren Marmosets.

Nach der Behandlung mit Letrozole stellten die Forscher fest, dass die Gabe Östrogenproduktion spezifisch im Gehirn steigerte und sowohl das Gedächtnis als auch den Schlaf verbesserte. DHED konnte zudem die durch Letrozole ausgelösten neuronalen Veränderungen rückgängig machen.

DHED zeigte unterschiedliche Wirkungen auf die

DHED zeigte unterschiedliche Wirkungen auf die Temperaturregulation bei Männchen und Weibchen, was auf die Notwendigkeit weiterer Forschung in diesem Bereich hinweist.

Lacreuse sagte: „Unsere Arbeit deutet darauf hin, dass DHED eine vielversprechende neue hormonelle Therapie für Frauen mit Brustkrebs und möglicherweise für alle Frauen in den Wechseljahren darstellt." Die Forscher planen nun, die Mechanismen zu erforschen, über die DHED im Gehirn wirkt, und zu prüfen, ob unterschiedliche Dosierungen der Medikation Probleme der Temperaturregulation, die durch die Behandlung verursacht werden, verbessern können.

Wichtige Fragen beantwortet: A: Weil die Nebenwirkungen einer systemischen Östrogenentzug unglaublich schwerwiegend sind.

Was die Studie zeigt

Medikamente wie Letrozol retten Leben, indem sie die Östrogenproduktion unterbinden und so den Tumor verhungern lassen; doch das Verhungernlassen des Gehirns führt zu schweren Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit und Hitzewallungen, wodurch viele Patientinnen die Behandlung abbrechen. A: Durch absolute Zielpunktgenauigkeit.

DHED wurde als geistselektives Medikament entwickelt, das Östrogen gezielt in das Gehirn liefert, wo es Gedächtnis und Schlaf rettet, während es periphere Gewebe vollständig vermeidet, in denen es sonst das Tumorwachstum fördern könnte. A: Der Einsatz eines fortschrittlichen Primatenmodells.

Das Team der UMass Amherst hat DHED an älteren Marmosets getestet, deren komplexe Gehirne und Alterungsprofile die menschliche Neurologie und Menopause weitaus genauer nachbilden als Mäuse, wodurch bewiesen wurde, dass DHED medikamenteninduzierte Gehirnvorgänge bei Primaten effektiv repariert. Redaktionelle Hinweise: Dieser Artikel wurde News bearbeitet.

Technik und Auswirkungen

Über diese Neuigkeiten aus der Neuropharmakologie und der Krebsforschung Autor: SfN Media Quelle: SfN Kontakt: SfN Media – SfN Bild: Das Bild ist dem Neuroscience News zuzuordnen Originale Forschung: Open Access. „Brain-Selective Estrogen Therapy in Male and Female Marmosets Partially Counteracts the Adverse Effects of Aromatase Inhibition on the Brain and Behavior", Abigail Monroy Duenas, Anusha Bharadwaj, Nicholas Kania, Iris Burns, Kasey Regan, Jacob Sweet, Jordan Amato, Chloe Saia, Gabrielle Sabbouh, Joseph Bergman, Vien Nguyen, Luke Remage-Healey, Elena M.

Vazey, Istvan Merchenthaler, Laszlo Prokai und Agnès Lacreuse.

Journal of Neuroscience DOI:10.1523/JNEUROSCI.2021-25.2026 Selektive Östrogen-Therapie für das Gehirn bei männlichen und weiblichen Marmosets: Teilweise Gegenwirkung der nachteiligen Effekte einer Aromatasehemmung auf das Gehirn und das Verhalten Die Hemmung der Östogensynthese durch Aromataseinhibitoren hilft zwar, Rezidive bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs zu verhindern, führt jedoch auch zu kognitiven, schlafbezogenen und thermoregulativen Störungen.

Technischer Hintergrund

Diese Nebenwirkungen mindern die Lebensqualität und tragen bei einem großen Anteil der Patientinnen und Patienten zur Therapienonadhärenz bei. DHED ist ein selektiv im Gehirn wirkender Prodrug, der in Modellen mit Nagetieren selektiv im Gehirn in 17β-Östradiol (E2) umgewandelt wird, ohne die Peripherie zu beeinflussen.

Wir untersuchten, ob DHED Nebenwirkungen, die mit dem Aromataseinhibitor Letrozol in Verbindung stehen, in einem Primatenmodell des Alterns verhindern kann.

Die chronische orale Gabe behandelten männlichen und weiblichen Marmosets führte zu einem deutlichen Anstieg der Östrogen-2-Spiegel in allen Gehirnregionen, ohne die peripheren Östrogenspiegel zu beeinflussen.

Was die Studie zeigt

Darüber hinaus verbesserte die DHED-Behandlung (1) das Gedächtnis bei kurzen Verzögerungszeiten und verhinderte die durch Letrozol verursachte kognitive Verlangsamung in einer hippocampusabhängigen Gedächtnisaufgabe; (2) normalisierte das Membranpotential und die Erregbarkeit hippocampaler Neuronen und (3) reduzierte die Schlaffragmentierung.

Die DHED-Behandlung hatte jedoch gegensätzliche Wirkungen auf die Thermoregulation bei Männchen und Weibchen, was weitere Untersuchungen in diesem Bereich erforderlich macht.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass DHED, das in peripheren Geweben keine östrogenen Wirkungen entfaltet, eine sichere und wirksame neue hormonelle Therapie zur Verbesserung der Lebensqualität bei Brustkrebspatientinnen darstellen könnte, die Aromatasehemmer erhalten.