Neue genetische Ansatzpunkte für Autismus-Eigenschaften entdeckt

Eine „Nicht-kodierende" Entdeckung: PTCHD1-AS gehört zu einer Klasse, den langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs), die als Regulatoren fungieren und andere Gene ein- und ausschalten. Dies unterscheidet es 100 anderen ASD-assoziierten Genen, die vorwiegend Proteine kodieren.

Verhaltensspezifität: Deletionen von PTCHD1-AS auf dem X-Chromosom wurden mit einer erhöhten Anfälligkeit für ASD bei Männern in Verbindung gebracht. In Mausmodellen zeigten Tiere, die dieses Gen fehlten, typische Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistung, wiesen jedoch erhöhte repetitive Handlungen und verändertes soziales Verhalten auf.

Striatale Schaltkreise: Das Team identifizierte das Striatum, die Gehirnregion, die für die Regulation wiederholter Verhaltensweisen verantwortlich ist, als primäre Wirkungsstelle.

Was die Studie zeigt

Synaptische Plastizität: Die Störung von PTCHD1-AS beeinträchtigte die Fähigkeit des Gehirns, Signale fein abzustimmen (synaptische Plastizität), sowie den Prozess der Myelinisierung, der es elektrischen Signalen ermöglicht, schneller zwischen Neuronen zu reisen.

Die Verbindung über Proteinkinase C: Die beobachteten Verhaltensänderungen wurden auf eine reduzierte Aktivität der Proteinkinase C in einem spezifischen Schaltkreis zurückgeführt, der die Cortexregion mit dem Striatum verbindet.

Quelle: Sick Children's Hospital Ein lange vernachlässigter Abschnitt des menschlichen Genoms scheint eine eigenständige Rolle bei der Gestaltung der sozialen und stereotypen wiederholten Verhaltensweisen zu spielen, die das Autismus-Spektrum-Störung (ASD) definieren, ohne dabei das Lernen oder andere kognitive Fähigkeiten zu beeinträchtigen, wie eine neue, wegweisende Studie in Nature veröffentlicht hat.

Technik und Auswirkungen

Ein Children (SickKids) geleitetes Forschungsteam hat PTCHD1-AS, ein langes nicht-kodierendes RNA-Gen auf dem X-Chromosom, als Faktor für ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) bei Männern identifiziert.

Bemerkenswerterweise beeinflussen Deletionen innerhalb von PTCHD1-AS die soziale Interaktion und repetitive Verhaltensweisen, während sie die Kognition unbeeinflusst lassen. Obwohl etwa 100 Gene und Kopienzahlvariationen mit ASD in Verbindung stehen, kodieren die meisten Proteine und sind mit einem breiten Spektrum an Entwicklungsoutcomes assoziiert.

Diese Erkenntnisse tragen dazu bei, die biologischen Mechanismen hinter den markanten verhaltensbezogenen Merkmalen des Autismus, die andere Gehirnfunktionen steuern. „PTCHD1-AS bietet uns einen neuen Ansatzpunkt, um die Biologie unser Verständnis darüber zu schärfen, wie spezifische biologische Pfade mit den zentralen Autismus-Merkmalen zusammenhängen.

Technik und Auswirkungen

Dies ist unerlässlich, da keine neuen Therapeutika in klinischen Studien entwickelt wurden, die die Hauptmerkmale können", sagt der leitende Autor Dr. Stephen Scherer, Senior Scientist am Institut für Genetik und Genombiologie sowie Chef der Forschung am SickKids und Direktor des McLaughlin-Zentrums an der Universität Toronto.

Eine nicht-kodierende Gene mit einer spezifischen Funktion Etwa eines von 50 Kindern und Jugendlichen in Kanada leidet an Autismus-Spektrum-Störung (ASD). Trotz der vielfältigen Erscheinungsformen der Erkrankung sind Veränderungen im sozialen Verhalten und wiederholte Handlungsmuster im gesamten Spektrum verbreitet.

Lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs), wie beispielsweise PTCHD1-AS, regulieren, wie andere Gene an- oder abgeschaltet werden, und waren bis vor kurzem kaum erforscht.

Was die Studie zeigt

Die Forscher richteten ihre Aufmerksamkeit auf PTCHD1-AS, da sie sich in einer Region befindet, die anderen protein-kodierenden Genen benachbart ist, die gemeinsam mit der ASD und geistiger Behinderung in Verbindung gebracht wurden.

Bei der Analyse genomischer Daten von über 9.300 Personen aus globalen Datenbanken stellten sie fest, dass Dutzende PTCHD1-AS mit einer erhöhten Anfälligkeit für ASD bei Männern einhergehen (Frauen verfügen über ein Reserve-X-Chromosom). Nachfolgende Studien mit Mausmodellen, die vom Forschungsteam entwickelt wurden, stützten diese Ergebnisse weiter.

Männliche Mäuse, die PTCHD1-AS fehlten, zeigten Veränderungen ausschließlich im Sozialverhalten und eine Zunahme repetitiver Handlungen, während sie in Aufgaben zum Lernen, Gedächtnis und zur Aufmerksamkeit typisch verhielten. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei unserem PTCHD1-AS-Modell eine andere Biologie im Spiel ist als bei anderen ASD-Protein-kodierenden Modellen", sagt Dr.

Technik und Auswirkungen

Lisa Bradley, Erstautorin und Research Associate am The Centre for Applied Genomics (TCAG) am SickKids. Wie PTCHD1-AS die Hirnkreisläufe beeinflusst: Was geschah in den Gehirnen dieser Mäuse?

Das Team stellte fest, dass die Störung von PTCHD1-AS die „synaptische Plastizität" beeinträchtigte – also die Fähigkeit des Gehirns, Signale in Reaktion auf Aktivität anzupassen und zu verfeinern – im Striatum, wo repetitive Verhaltensweisen reguliert werden. „Als wir die Gen- und Proteinexpression in diesem Bereich untersuchten, stellten wir Veränderungen bei Genen und Proteinen fest, die an der Regulation der synaptischen Plastizität sowie der Myelinisierung beteiligt sind – dem Prozess, der es elektrischen Signalen ermöglicht, schneller zwischen Neuronen zu reisen.

Dies liefert uns ein molekulares Muster, das wir für zukünftige Studien zur biologischen Wirkung dieses nicht-kodierenden Gens im Gehirn nutzen können", fügt Bradley hinzu.

Technik und Auswirkungen

Sie konnten diese Veränderungen auf eine reduzierte Aktivität der Proteinkinasen C in einem spezifischen Hirnkreislauf zurückführen, der die Großhirnrinde mit dem Striatum verbindet, sowie auf Zunahmen bei zwei Formen der synaptischen Plastizität. „Durch einen multidisziplinären Ansatz, der humane Genetik, Mausmodelle, Multi-Omics und Elektrophysiologie kombiniert, haben wir einen nicht-kodierenden Gen mit messbaren Veränderungen der Hirnfunktion in Verbindung gebracht", sagt Studienmitautor Dr.

Graham Collingridge, leitender Ermittler am Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute des Sinai Health und Direktor des Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases sowie Professor an der Abteilung für Physiologie der Temerty Faculty of Medicine der University of Toronto: „Gemeinsam hilft unsere Forschung dabei zu klären, wie einzigartige Veränderungen der synaptischen Plastizität mit den Kernmerkmalen des Autismus zusammenhängen." Zu einem präziseren Verständnis der ASD-Biologie Das Forschungsteam stellt fest, dass die Verknüpfung eines bestimmten Gens und biologischer Signalwege mit sozialen und repetitiven Verhaltensweisen bedeuten kann, dass diese Erkenntnisse für alle ASD-Diagnosen relevant sein könnten, unabhängig ät.

Als nächste Schritte der Forschung sind vertiefte Untersuchungen der molekularen, zellulären und netzwerkbezogenen Wege geplant, die durch PTCHD1-AS beeinflusst werden, um potenzielle Zielstrukturen zu identifizieren, die diese Kernmerkmale des Autismus antreiben, und somit zukünftige personalisierte Therapien für diejenigen zu informieren, die sie anstreben.

Was die Studie zeigt

Scherer, der zudem Professor am Department of Molecular Genetics der Temerty Faculty of Medicine der University of Toronto ist, fügt hinzu: „Über die erhebliche Vertiefung unseres Verständnisses hinaus zeigt die Studie, wie kleine Veränderungen in der DNA komplexes menschliches Verhalten beeinflussen können." „Es ist für mich erstaunlich, wie stark unsere Veranlagung genetisch ‚eingebaut' ist, selbst bei den Merkmalen, die bestimmen, wie wir uns verbinden und miteinander interagieren," sagt er.

Finanzierung: Die Studie wurde durch Unterstützung, Autism Science Foundation, Canada Foundation for Innovation (CFI), Canadian Institutes of Health Research (CIHR), Genome Canada und Ontario Genomics, der Regierung, Ontario Brain Institute, dem Province of Ontario Neurodevelopment Disorders (POND) Network, Simons Foundation Autism Research Initiative, University of Toronto McLaughlin Centre und SickKids Foundation finanziert.

Beantwortete Schlüsselfragen: A: PTCHD1-AS befindet sich auf dem X-Chromosom. Da Männchen nur ein X-Chromosom besitzen, hat eine Deletion in diesem Gen direkte Auswirkungen. Weibchen verfügen über ein zweites „Backup"-X-Chromosom, das den Verlust häufig kompensieren kann. A: Dies ist der Hauptdurchbruch der Studie.

Was die Studie zeigt

Die meisten bekannten Autismus-Gene beeinflussen ein breites Spektrum an Hirnfunktionen, einschließlich der Kognition. PTCHD1-AS ist einzigartig, da es spezifisch die im Striatum befindlichen neuronalen Schaltkreise reguliert, die für soziales und repetitives Verhalten verantwortlich sind, während die Zentren für Lernen und Gedächtnis intakt bleiben.

A: Derzeit sind keine klinischen Studien konzipiert, um die Kernmerkmale des ASD zu modulieren.

Durch die Identifizierung des spezifischen molekularen Weges, der die Proteinkinasen C und die synaptische Plastizität umfasst, verfügen Forscher über einen „neuen Einstiegspunkt", um Präzisionstherapeutika zu entwickeln, die die Kernmerkmale des Autismus direkt ansprechen. Redaktionsnotizen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet.

Zusätzliche Kontextinformationen wurden ügt.

Zusätzliche Kontextinformationen wurden ügt.

Zu diesem Forschungsbericht über Genetik und Autismus Autorin: Jelena Djurkic Quelle: Hospital for Sick Children Kontakt: Jelena Djurkic – Hospital for Sick Children Bild: Das Bild ist Neuroscience News zuzuordnen Ursprüngliche Forschung: Open Access. „An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism", Sangyoon Y.

Ko, Meng Tian, Liam T. Ralph, Lia D'Abate, Jinyeol Lee, Tianyi Liu, Junhui Wang, Patrick Tidball, Marla Mendes, Xiaolian Fan, Jennifer L. Howe, Roumiana Alexandrova, Giovanna Pellecchia, Guillermo Casallo, Tara Paton, Leanne E.

Sicherheitslage und Risiko

Wybenga-Groot, Worrawat Engchuan, Bhooma Thiruvahindrapuram, Brett Trost, Jill de Rijke, Ashish Kadia, Fuzi Jin, Nelson Bautista Salazar, J. Javier Diaz-Mejia, Jeffrey R. MacDonald, Eric Deneault, P. Joel Ross, James Ellis, Carole Shum, John Georgiou, Olivia Rennie, Miriam S.

Reuter, Ny Hoang, Ege Sarikaya, Thanuja Selvanayagam, Aeen Ebrahim Amini, Annabel Rutherford, Natalia Rivera-Alfaro, Christian R. Marshall, Marcello Scala, Cassandra K. Runke, Hutton M. Kearney, John Christodoulou, David I. Francis, Brian H. Y. Chung, Jill Pluciniczak, Alana Iaboni, Kristen M. Wigby, Christine W. Nordahl, David G. Amaral, Melissa L.

Hudson, Calvin P. Sjaarda, Andrea Guerin, Mayada Elsabbagh, Rebecca Landa, Seema Mital, Robert Lesurf, Anjali Jain, Michael D. Wilson, Jacob Ellegood, Jason P. Lerch, Leo J. Lee, Brendan J. Frey, Michael W. Salter, Jacob A. S. Vorstman, Evdokia Anagnostou, Paul W. Frankland, Graham L. Collingridge und Stephen W. Scherer.

Nature DOI:10.1038/s41586-026-10515-6 Ein X-chromosomal lokalisiertes langes

Nature DOI:10.1038/s41586-026-10515-6 Ein X-chromosomal lokalisiertes langes nichtkodierendes RNA-Molekül, PTCHD1-AS, und die Kernmerkmale des Autismus Für die genetische Diagnostik des Autismus-Spektrum-Störung (ASS) werden etwa 100 Gene oder Kopienzahlvariationen herangezogen.

Die etablierten Gene kodieren für Proteine, und die damit verbundenen Phänotypen reichen üblicherweise über die soziobehavioralen Merkmale, die im Autismus beobachtet werden, hinaus und umfassen kognitive/medizinische Komplexitäten sowie eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD).

Wir untersuchten Whole-Genome-Sequenzierungsdaten bei Fällen örung (ASD; n = 9.349) und Kontrollen (n = 8.332) und identifizierten 27 männliche ASD-Patienten mit Mikrodeletionen des X-Chromosoms, die die lange nicht-kodierende RNA PTCHD1-AS als Suszeptibilitätsfaktor für ASD implizieren (Odds Ratio = 2,56, P = 0,01).

Technik und Auswirkungen

Zwei Ptchd1-as-Knockout-Mausmodelle, die durch Störung/Deletion des evolutionär konservierten Exons 3 erzeugt wurden, zeigen bei männlichen Mäusen ASD-ähnliche Merkmale, darunter erhöhte repetitive Verhaltensweisen sowie beeinträchtigte soziale Interaktion und Kommunikation, ohne kognitive Komorbiditäten oder ADHS-ähnliches Verhalten.

Hippocampus-abhängige synaptische Funktion, komplexes Lernen und motorische Aktivität bleiben bei den Knockout-Mäusen unverändert. Die native, kernangereicherte Maus-RNA Ptchd1-as zeigt eine anhaltende Expression ab dem postnatalen Tag 7 im dorsalen Striatum, einer überwiegend GABAergen Gehirnregion, die mit ASD in Verbindung gebracht wird.

Die Multi-Omics-Analyse offenbarte transkriptomische Vernderungen in den Oligodendrozyten, Astrozyten und Neuronen des Striatums, die die Myelinisierung und die synaptische Plastizitt beeintrchtigen.

Technik und Auswirkungen

Die Strung von Ptchd1-as fhrte zu einer Verringerung der konventionellen Isoformen der Proteinkinasen C (cPKC), vernderten Phosphorylierungen 3/ sowie zu einer verstrkten synaptischen Plastizitt im Striatum (Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression).

Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass eine molekulare und zirkuitbezogene Dysregulation im Striatum durch PTCHD1-AS an der tiologie des Autismus-Spektrum-Strungssyndroms (ASD) beteiligt ist.