KI deckt verborgene „Grammatik“ in der DNA-Verpackung auf

Was die Studie zeigt

„Dies ist ein völlig neuer Organisationscode für das Genom.“ Ein neuer Weg zum Lesen der DNA-Verpackung Alle Zellen im Körper tragen die gleiche DNA, aber verschiedene Zellen nutzen nur die Gene, die für ihre spezifischen Aufgaben relevant sind.

Um dies zu erreichen, verfügen Zellen über ausgeklügelte Systeme zur Steuerung, welche Gene zugänglich und welche „weggelagert“ sind. Nukleosomen galten seit langem als eines der primären Elemente dieses Archivsystems.

Deshalb untersuchen Forscher oft Chromatin – das gesamte DNA einer Zelle, die mithilfe – um ein Gefühl dafür zu bekommen, welche Gene eine Zelle nutzt. Das Ramani-Labor entwickelte zuvor eine Technologie namens SAMOSA, die erstmals kartierte, wo Nukleosomen entlang einzelner DNA-Moleküle lokalisiert waren.

Technik und Auswirkungen

Ihr neues Werkzeug, IDLI (Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility), baut auf dieser Grundlage auf und verwendet ein KI-Modell, das darauf trainiert wurde, subtile Unterschiede zwischen Nukleosomenstrukturen innerhalb der SAMOSA-Sequenzdaten zu erkennen.

Anstatt lediglich jedes Nukleosom zu lokalisieren, scannt IDLI die Daten in zwei Dimensionen – über die Länge des DNA-Faserns und innerhalb jedes Nukleosoms selbst –, um dessen interne Struktur zu untersuchen.

Jedes Nukleosom besteht aus acht unterschiedlichen Bausteinen, und IDLI kann nachweisen, ob alle diese Bausteine vorhanden und fest miteinander verbunden sind. Fehlende oder lose Bausteine deuten darauf hin, dass das Nukleosom verzerrt ist und Abschnitte der DNA teilweise freiliegen.

Was die Studie zeigt

Die Wissenschaftler nutzten ihr neues Werkzeug, um das Chromatin örperzellen zu analysieren. Sie fanden heraus, dass mehr als 85 Prozent der Nukleosomen ein gewisses Maß an Verzerrung aufwiesen.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Genom viel dynamischer und zugänglicher ist, als die wissenschaftliche Gemeinschaft angenommen hat“, sagt Ramani. Entscheidend ist, dass das Team zeigte, dass die DNA-Verzerrungen nicht zufällig, sondern sorgfältig.

Sie identifizierten 14 unterschiedliche Strukturzustände, die jeweils mit unterschiedlichen Niveaus der Genaktivität verbunden sind. Die gleichen Muster traten in menschlichen Stammzellen auf, die in leberähnliche Zellen umgewandelt wurden, und in Leberzellen, die direkt aus Mäusen entnommen wurden.

Was die Studie zeigt

FürHani Goodarzi, PhD, ein Forscher des Arc Institute, der die Studie mit Ramani leitete, erklärte, dass die Ergebnisse einen fundamentalen Wandel darin darstellen, wie Wissenschaftler über Chromatin denken sollten.

„Zuvor war unser Verständnis das Lesen eines Textes, der nur Ton und Stille hatte – nur zwei Zustände des Seins“, sagt Goodarzi. „Jetzt können wir sehen, dass es viel nuancierter ist.

Es gibt Buchstaben und Wörter, und wir haben eine neue Art, die sie steuert.“ Das Team zeigte auch, dass Transkriptionsfaktoren, welche spezielle Proteine sind, die für das Einschalten und Ausschalten, diese Nukleosomenstrukturen direkt formen.

Was die Studie zeigt

Als die Forscher zwei dieser Proteine aus Zellen entfernten, verschoben sich die Muster der Nukleosomen-Verzerrung auf vorhersagbare Weise. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Transkriptionsfaktoren dafür verantwortlich sind, die Nukleosomen entweder offen zu halten oder sie zu verriegeln.

„Dies trägt zu den vielen verschiedenen Wegen bei, wie eine Zelle Dinge hoch- und runterregeln kann, indem sie Teile der DNA zugänglicher oder weniger zugänglich macht“, sagt Ramani.

Kartierung eines Weges zu einem gesünderen Altern Bei vielen komplexen Erkrankungen konnten Wissenschaftler keine spezifischen DNA-Veränderungen bestimmen, die die Krankheit auslösen.

Was die Studie zeigt

Das liegt wahrscheinlich daran, dass Krankheiten wie Krebs und neurodegenerative Erkrankungen durch kleine Verschiebungen über viele Gene gleichzeitig entstehen – Gene, die komplett ausgeschaltet sein sollten, aber, oder umgekehrt. Ramani sieht die 14 neuen Nukleosomenzustände als eine Art Messgröße für diese Verschiebungen.

„Dies sind genau die Zustände, die in Bezug auf die Krankheitsrelevanz ziemlich wichtig sind“, sagt Ramani.

„Die meisten komplexen Krankheiten drehen sich um Gradationen; vielleicht ist ein Gen eingeschaltet, aber nur auf halbem Niveau, wie es normalerweise wäre, oder vielleicht ist es im falschen Zelltyp eingeschaltet.“ Die Forscher sehen auch vielversprechendes Potenzial darin, das neue Werkzeug auf die Altersforschung anzuwenden.

Was die Studie zeigt

Die Chromatinstruktur verändert sich mit dem Altern der Zellen in vorhersagbaren Mustern, und einige dieser Veränderungen scheinen umkehrbar zu sein. Ramani plant, IDLI zu nutzen, um abzubilden, wie sich die Nukleosomenzustände während des Alterns in verschiedenen Geweben verschieben.

Solche Studien könnten letztendlich auf Therapeutika hindeuten, die gesunde Nukleosomenmuster beim Altern oder bei Krankheiten wiederherstellen. „Wir lesen die Sprache, aber letztendlich wollen wir lernen, sie zu sprechen, damit wir sie steuern und verändern können“, sagt Goodarzi.

„Wir sind nicht hier, um nur Biologie zu beobachten; irgendwann wollen wir eingreifen.“ Über die Studie Finanzierung: Die Arbeit wurde Health (T32-DK060414, U01-DK127421, DP2-HG012442), dem California Institute for Regenerative Medicine, dem Searle Scholars Program und der W. M.

Keck Foundation unterstützt.

Keck Foundation unterstützt. A: Nicht unbedingt.

Stellen Sie es sich eher wie ein Buch vor, das leicht aufgeklappt ist, anstatt fest verschlossen. Das Gen ist lesbar, aber die Zelle benötigt immer noch die richtigen „Leser“ (Proteine), die hinzugezogen werden müssen.

Dieser teilweise Zugang ermöglicht es der Zelle, viel schneller auf Veränderungen zu reagieren, als wenn sie die DNA vollständig entrollen müsste. A: Die Forscher verwendeten eine Technologie namens SAMOSA, um DNA-Moleküle zu kartieren.

Technik und Auswirkungen

Anschließend wurde die KI darauf trainiert, Muster in den „Zugänglichkeits“-Daten zu erkennen. Wenn ein Nukleosom ein Bauteil fehlte oder locker gebunden war, detektierte die KI eine spezifische „Signatur“ freigelegter DNA, die in einer „perfekten“ Spule nicht vorhanden sein sollte.

A: Das ist das ultimative Ziel. Die Chromatinstruktur (wie DNA verpackt ist) degeneriert auf sehr vorhersagbare Weise mit dem Alter.

Durch das Kartieren der gesunden „Nukleosom-Grammatik“ einer jungen Zelle hoffen Wissenschaftler, Therapien zu entwickeln, die die DNA älterer Zellen in einen jugendlichen, gesunden Zustand „zurückspulen“ können.

Einordnung fuer Autofahrer

Autor: Kelly Quigley Quelle: Gladstone Institutes Kontakt: Kelly Quigley – Gladstone Institutes Bild: Das Bild wird: Open access.

„Pervasive and programmed nucleosome distortion on single chromatin fibres“, Hannah J.

Richter, Simai Wang, Colin P. McNally, Camille M.

Moore, Ali Emadi, Nicole E.

Moore, Ali Emadi, Nicole E. Harris, Simaron Dhillon, Michela Maresca, Huimin Pan, Hayden Saunders, Ruiqiao Yang, Megan S.

Ostrowski, Erika C. Anderson, Elzo de Wit, Jacquelyn J.

Maher, Yuhong Fan, Geeta J. Narlikar, Elphège P.

Nora, Holger Willenbring, Hani Goodarzi&Vijay Ramani.

Nora, Holger Willenbring, Hani Goodarzi&Vijay Ramani.

Nature DOI: 10.1038/s41586-026-10418-6 Abstract Allgegenwärtige und programmierte Nukleosom-Verzerrung an einzelnen Chromatinfasern Trotz jahrzehntelanger biochemischer und struktureller Studien des Nukleosoms mangelt es den Forschern an genomweiten Methoden, um die Variabilität der Nukleosomstruktur entlang einzelner Chromatinfasern zu bestimmen.

Um dies zu adressieren, stellen wir hier Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility (IDLI) vor, eine computergestützte Methode, die die Einzelmolekül-Ko-Okkupation strukturell unterschiedlicher Nukleosomen, Subnukleosomen und anderer Protein-DNA-Interaktionen mittels Long-Read-Einzelmolekül-Footprinting kartiert.

IDLI klassifiziert methylase-unzugängliche Footprints an einzelnen

IDLI klassifiziert methylase-unzugängliche Footprints an einzelnen Chromatinfasern in (i) linker-histon-assoziierte Nukleosomen; (ii) Nukleosomen mit fokaler DNA-Zugänglichkeit entlang der Nukleosom-Umschlingung; (iii) entrollte Nukleosomen; und (iv) subnukleosomale Spezies wie Hexasomen, Tetrasomen und andere kurze DNA-Schutzstrukturen.

Durch die Anwendung Maus-Embryonalkapseln stellen wir fest, dass mehr als 85 % der Nukleosomen DNA intranukleosomal zugänglich ist (Nukleosom-„Verzerrung“). Wir beobachten epigenomdomänen- und exprimierungsniveau-spezifische Muster der Verzerrung, darunter an Promotoren und Maus-Satelliten-Repeat-Sequenzen.

Das Vorkommen (TF)-Motiven korreliert signifikant mit verschiedenen Arten, und Degron-Experimente liefern Hinweise auf eine direkte Regulation durch TFs. Wir wenden IDLI auf in vitro Endoderm-Differenzierung in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und primären Maushepatocyten an.

In beiden Fällen beobachten wir eine

In beiden Fällen beobachten wir eine Verzerrung an den Bindungsstellen des Pionier-TF FOXA2, was zeigt, dass die Verzerrung entwicklungsbedingt kodiert und in vivo vorhanden ist.

Schließlich zeigen genetische Experimente an Mäusen, dass eine Nukleosom-bindende Domäne von FOXA2 die Nukleosomenstruktur in vivo direkt beeinflusst und diese Protein-Nukleosom-Interaktionen als direkte Vermittler der Verzerrung impliziert. Unsere Arbeit deutet auf eine extreme, aber regulierte Nukleosom-Strukturvariabilität auf der Einzelmolekülebene hin.

Darüber hinaus bietet unser Ansatz Möglichkeiten zur Modellierung der TF-Bindung, der Nukleosom-Remodellierung und der zelltypspezifischen Chromatinregulation in verschiedenen biologischen Kontexten.