Genetische Schaltpläne des Gehirns entschlüsselt

Was die Studie zeigt

Quelle: Neuroscience News – Vernetzung zwischen Gehirnregionen mit Daten zu kartieren. Das vom Forschungsteam unter der Leitung ät Nagoya in Japan durchgeführte Projekt zielte darauf ab, die Verdrahtungsregeln zu verstehen, die während der Gehirnentwicklung Nervenfasern leiten.

Diese langen, dünnen Fasern, die Axone genannt werden, erstrecken sich übermitteln Signale an andere Neuronen.

Die Forscher entwickelten ein Analyseverfahren namens SPERRFY, das zwei Datensätze kombiniert: Ein Datensatz kartiert, welche Gehirnregionen miteinander verbunden sind, während der andere die Aktivitätsniveaus von 763 Genen in allen 213 Gehirnregionen von Mäusen erfasst. „Einige Gene sind in bestimmten Gehirnregionen stark aktiv und in anderen weniger aktiv.

Technik und Auswirkungen

Diese Unterschiede erzeugen charakteristische Muster der Genaktivität im gesamten Gehirn", sagte Naoki Honda, leitender Autor und Professor an der Graduate School of Medicine der Universität Nagoya. Wenn sich Hunderte überlagern, erhalten sie jedem Gehirnareal eine einzigartige molekulare Identität.

Diese Identitäten sind genau das, was SPERRFY entwickelt wurde, um zu entschlüsseln. Durch die Eingabe beider Datensätze in einen maschinellen Lernalgorithmus erkannte SPERRFY diese Muster der Genaktivität, sogenannte Genexpressionsgradienten, die vorhersagen, welche Gehirnareale wahrscheinlich miteinander verbunden sind.

Für jedes Paar verbundener Gehirnareale verknüpfte SPERRFY das Genaktivitätsprofil des Ursprungsareals (wo das Nervenfaser beginnt) mit dem Profil des Zielareals, zu dem es eine Verbindung aufweist.

Was die Studie zeigt

Aus diesen Genexpressionsgradienten erstellten die Forscher eine Hirnvorschaltkarte, die jedem Gehirnareal angibt, wo es sich im Verhältnis zu jedem anderen Areal befindet.

Überlagerte Muster der Genaktivität rekonstruierten die Verbindungsstrukturen des Gehirns mit einem Vorhersageleistungswert von 0,88 auf einer Skala von 0 bis 1, wobei 1,0 eine perfekte Vorhersage anzeigt. Im Vergleich dazu erreichten Vorhersagen, die ausschließlich auf dem physischen Abstand zwischen den Gehirnarealen basierten, einen Wert 0,70.

Zusätzlich stellten die Forscher fest, dass die Verdrahtungskarte des Gehirns auf zwei Ebenen funktioniert. Breite Muster der Genaktivität bestimmen die Gesamtorganisation zwischen den Gehirnregionen, während detailliertere Muster die spezifischen Verbindungen innerhalb dieser Regionen regulieren.

Was die Studie zeigt

Die Überprüfung einer 60 Jahre alten Theorie zum gesamten Gehirn Die Ergebnisse bauen auf der Chemoaffinitätstheorie auf, die der Nobelpreisträger Roger Sperry 1963 vorschlug. Er postulierte, dass Neuronen ihre Verbindungspartner finden, indem sie molekulare Konzentrationsgradienten – chemische Signale, die im Gehirn an Stärke variieren – verfolgen.

Diese Gradienten wirken wie ein GPS-System für wachsende Nervenfasern. „Die Chemoaffinitätstheorie war für einfache Schaltkreise wie die visuellen und olfaktorischen Systeme gut etabliert. „Bislang hat die Komplexität der gesamten Hirnvernetzung jedoch erschwert zu prüfen, ob derselbe Mechanismus im gesamten Gehirn wirkt", sagte Jigen Koike, Erstautor und ehemaliger Doktorand der Hiroshima-Universität, der zudem als Sonderforscher an der Fakultät für Medizin der Nagoya-Universität tätig war.

Diese Komplexität machte es ohne computergestützte Werkzeuge extrem schwierig, Sperrys Theorie auf das gesamte Gehirn anzuwenden. Mit Hilfe des maschinellen Lernens entwickelten die Forscher erstmals die dafür notwendigen Werkzeuge.

Was die Studie zeigt

Ihre Ergebnisse stützen die Annahme, dass dieses langjährige Prinzip nicht nur auf einfache sensorische Schaltkreise beschränkt ist, sondern auch dazu beiträgt, zu erklären, wie Verbindungen im gesamten Gehirn organisiert sind.

Zukünftige Forschung Durch den Vergleich der Aktivität von 763 Genen mit dem Verdrahtungsplan hat SPERRFY zudem spezifische Gene identifiziert, deren Aktivitätsmuster stark übereinstimmen, darunter Gene, die bekanntermaßen das Nervenwachstum leiten.

Dies untermauert die Validität der Methode und bietet einen Ausgangspunkt für Forschung zu den molekularen Mechanismen der Gehirnverdrahtung.

Was die Studie zeigt

Die Forscher betonen, dass ihre Methode auf jede Spezies anwendbar ist, für die Karten der neuronalen Schaltkreise des Gehirns sowie Daten zur Genexpression verfügbar sind, wie beispielsweise Menschen, Marmosetten und Fruchtfliegen.

Mit dem Wachstum dieser Datensätze könnte die Methode dazu beitragen zu klären, ob dieselben molekularen Prinzipien der Verdrahtung über Spezies hinweg geteilt werden und wie sie sich entwickelt haben.

SPERRFY könnte zudem Wissenschaftlern dabei helfen zu verstehen, wie Störungen der Gehirnverdrahtung zur Entstehung neuroentwicklungsbedingter Störungen beitragen. Beantwortete Schlüsselfragen: A: Stellen Sie sich dies wie ein GPS-System vor.

Was die Studie zeigt

Jede Gehirnregion besitzt eine einzigartige „molekulare Identität", die durch Hunderte überlappender Muster der Genaktivität entsteht. Diese Gradienten geben den wachsenden Nervenfasern exakt an, wo sie sich im Verhältnis zu jeder anderen Region befinden.

A: äger Roger Sperry im Jahr 1963 vorgeschlagen, besagt diese Theorie, dass Neuronen ihre Partner finden, indem sie chemische Signale verfolgen, deren Stärke im gesamten Gehirn variiert. Bislang war bekannt, dass dies bei einfachen Systemen wie Augen oder Nase funktioniert; diese Studie beweist nun, dass der Mechanismus auch für das gesamte Gehirn gilt.

A: Ja. SPERRFY kann auf jede Spezies angewendet werden, bei der neuronale Schaltkreise und Genexpressionsdaten kartiert wurden, einschließlich Menschen, Marmosetten und Fruchtfliegen. Dies könnte uns langfristig dabei helfen zu verstehen, wie „Verkabelungsfehler" zu neuroentwicklungsbedingten Störungen führen.

Technik und Auswirkungen

Herausgeberische Anmerkungen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzlicher Kontext wurde ügt. Über diese Neuigkeiten zur Hirnkartierung und Genetik: Autor: Merle Naidoo Quelle: Nagoya University Kontakt: Merle Naidoo – Nagoya University Bild: Das Bild ist Neuroscience News zu verdanken.

Originelle Forschung: Open Access. „Ein datengetriebener Rahmen, der das Konnektom mit räumlichen Genexpressionsgradienten verknüpft und ätstheorie inspiriert ist", Ken Nakae, Riichiro Hira, Yuichiro Yada und Naoki Honda.

PNAS DOI:10.1073/pnas.2516572123 Ein datengetriebener Rahmen, der das Konnektom mit räumlichen Genexpressionsgradienten verknüpft und ätstheorie inspiriert ist Das Verständnis, wie neuronale Schaltkreise im gesamten Gehirn genetisch vernetzt sind, bleibt eine fundamentale Frage der Neurowissenschaft. Während Sperrys Chemoaffinitätstheorie [Sperry, Proc.

Moegliche Anwendungen

Natl. Acad. Sci. U.S.A. 50, 703–710 (1963)] besagt, dass molekulare Gradienten Positionshinweise für axonale Projektionen liefern, war ihre Anwendung bisher weitgehend auf lokalisierte Sinnessysteme beschränkt.

Hier stellen wir SPERRFY (Spatial Positional Encoding for Reconstructing Rules of axonal Fiber connectivitY) vor, einen datengetriebenen Rahmen, der Sperrys Theorie im Maßstab des gesamten Gehirns operationalisiert.

Durch die Integration räumlichen Transkriptom-Profilen aus dem Allen Mouse Brain Atlas leitet SPERRFY latente Positionsgradienten ab, die die axonale Vernetzung zugrunde liegen.

Was die Studie zeigt

Mittels kanonischer Korrelationsanalyse (CCA) extrahieren wir die wichtigsten Gradientenpaare, die sich mit den beobachteten Mustern der neuronalen Konnektivität decken und dabei sowohl globale (zwischenregionale) als auch lokale (innerregionale) Organisationsprinzipien erfassen.

Die Rekonstruktion der Konnektivität auf Basis dieser Gradienten zeigt eine hohe prädiktive Leistungsfähigkeit, und nullmodelle auf Permutationsbasis bestätigen die biologische Relevanz der abgeleiteten Strukturen.

Darüber hinaus kann SPERRFY Kandidatengene identifizieren, die möglicherweise zur Positionsinformation der Vernetzung beitragen, und so molekulare Einblicke in die entwicklungsbiologische Logik der gesamten Gehirnvernetzung liefern.

Unsere Ergebnisse erweitern Sperrys grundlegende Theorie über den Sinnesbereich hinaus und bieten einen einheitlichen, datengestützten Rahmen zum Verständnis genetisch kodierter Konnektivität im gesamten Gehirn.