Forscher lösen nach 50 Jahren das Rätsel der Blutgruppen

Die Entdeckung, die 2023 in Nature Communications veröffentlicht wurde, erklärt ein Rätsel, das Wissenschaftler seit Jahrzehnten beschäftigt, und enthüllt versteckte genetische Kontrollen, die Standardtests übersehen haben. Über die grundlegenden Blutgruppen hinaus Blutgruppen beziehen sich nicht nur darauf, ob man A, B, AB oder O ist.

Sie hängen auch üle, sogenannte Antigene, ab, die auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen sitzen. Diese Moleküle helfen dem Immunsystem, zwischen „selbst“ und „fremd“ zu unterscheiden, weshalb ein präzises Matching bei Transfusionen unerlässlich ist.

Bisher wussten Wissenschaftler, welche Gene diese Antigene produzieren, aber nicht, warum ihre Spiegel zwischen Individuen mit derselben Blutgruppe so stark variieren.

Das ist wichtig, denn wenn man

„Das ist wichtig, denn wenn man nur ein paar hundert Blutgruppenmoleküle pro Zelle anstelle Molekülen hat, besteht das Risiko, dass sie bei einem Blutverträglichkeitstest übersehen werden, was die Sicherheit einer Bluttransfusion beeinträchtigen kann“, erklärt Martin L Olsson, Professor für Transfusionsmedizin an der Lund University und Berater für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin, Region Skåne, der die Studie leitete.

Die Rolle genetischer „Schalter“ Um das Problem zu lösen, konzentrierte sich das Team nicht auf die Gene selbst, sondern darauf, wie diese Gene gesteuert werden. Sie konzentrierten sich auf Transkriptionsfaktoren, Proteine, die wie molekulare Schalter wirken, indem sie an spezifische DNA-Regionen binden und regulieren, wie stark ein Gen exprimiert wird.

Mithilfe einer neu entwickelten computergestützten Pipeline, die wurde, kartierten die Forscher fast 200 dieser Bindungsstellen über 33 Blutgruppen-Gene. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen vorherzusagen, wo die Genaktivität verändert sein könnte, etwas, das traditionelles genetisches Screening oft übersieht.

Anschließend testeten sie ihre Methode

Anschließend testeten sie ihre Methode an einem der rätselhaftesten Fälle der Transfusionsmedizin: der Helgeson-Blutgruppe. Diese seltene Variante, die bei etwa 1 % der Bevölkerung vorkommt, ist durch ungewöhnlich niedrige Spiegel des Complement Receptor 1 (CR1) gekennzeichnet, einem Protein, das an der Immunabwehr beteiligt ist.

Jahrelang blieb seine genetische Ursache unbekannt, und selbst DNA-basierte Tests hatten Schwierigkeiten, ihn zu identifizieren. „Margaret Helgeson war in den 1970er Jahren in Minneapolis eine medizinische Technologin, die versuchte, kompatibles Blut für eine Patientin zu finden, die eine Bluttransfusion benötigte.

Trotz aller Bemühungen konnte sie keine geeigneten Blutkonserven finden. In Verzweiflungstat wurde ihr eigenes Blut getestet und sie fand zu ihrer Überraschung eine Übereinstimmung", sagte Jill Storry, Adjunct Professor für experimentelle Transfusionsmedizin an der Lund University und Mitautorin der Studie.

Die neue Analyse ergab, dass das

Die neue Analyse ergab, dass das Helgeson-Variante durch eine winzige Veränderung in einer DNA-Sequenz verursacht wird, an die ein Transkriptionsfaktor binden soll. Da das Protein nicht richtig anhaften kann, wird das CR1-Gen nur schwach aktiviert, was zu einem reduzierten Niveau des Moleküls auf roten Blutkörperchen führt.

Evolutionäre Kompromisse und Krankheitsprävention „Nun „hängt“ das Gen einfach. In unserer Studie zeigten wir auch, dass diese genetische Variante bei thailändischen Blutspendern häufiger ist als bei schwedischen Spendern, was Sinn ergibt, da wir aus früheren Studien wissen, dass ein niedriger CR1-Spiegel vor Malaria schützend ist", erklärt Martin L Olsson.

Niedrigere CR1-Spiegel scheinen es für Malaria-Parasiten schwieriger zu machen, rote Blutkörperchen zu invadieren, was erklären könnte, warum der Varianten in Regionen, in denen die Krankheit weit verbreitet ist, wie Südostasien, häufiger vorkommt. Auf diese Weise kann ein Merkmal, das das Transfusions-Testen kompliziert, auch einen Überlebensvorteil bieten.

Basierend auf dem, was wir jetzt

„Basierend auf dem, was wir jetzt wissen, können wir die Labortests verbessern. Unser Ziel ist es, den bestehenden DNA-basierten Chip, der für Blutgruppen-Tests verwendet wird, mit der neuen Variante zu aktualisieren, was zu einem sichereren diagnostischen Test führen wird“, sagt Gloria Wu.

Das Team glaubt, dass ihr datengesteuerter Ansatz nun auf viele andere Blutgruppen und auf Krankheiten angewendet werden kann, bei denen die Genregulation eine Rolle spielt. Nachgehende Studien stützen bereits dieses breitere Potenzial.

Erweiterung der Genkarte In einem Nachfolgeprojekt im Jahr 2024 im Bereich der Transfusionsmedizin und Hämotherapie zeigten Forscher, dass dieselbe Art änderung auch die klinisch wichtige Blutgruppe RhD beeinflussen kann, indem sie eine neue Mutation identifizierten, die eine GATA1-Bindungsstelle stört und die RhD-Expression auf extrem niedrige „Del“-Werte reduziert.

Eine weitere Studie im Bereich der

Eine weitere Studie im Bereich der Transfusion erweiterte die rechnerische Pipeline der Forscher, indem sie Transkriptionsfaktor-Bindungsdaten mit epigenetischen Markern und Chromatinzugänglichkeitskarten kombinierte und 814 potenzielle regulatorische Stellen über 47 Blutgruppen-Gene aufdeckte und bestätigte, dass Kombinationen GATA1 und KLF1 helfen, die Genaktivität zu steuern.

„Ein Großteil unserer Forschung zu Blutgruppen verwendet nun eine Kombination ützten Prädiktionstools, die uns zu dem richtigen Experiment verweisen können, das im Labor getestet werden muss.“ „Die nächste Herausforderung besteht darin, die Funktion der Blutgruppen besser zu verstehen, indem Informationen aus großen Datenbanken darüber zusammengeführt werden, wie Krankheiten Menschen je nach ihrer Blutgruppe unterschiedlich beeinflussen“, schließt Martin L Olsson.

„Elucidation of the low-expressing erythroid CR1 phenotype GATA1-driven blood-group regulome" , Yan Quan Lee, Mattias Moller, Jill R. Storry and Martin L.

Olsson, 17 August 2023, Nature Communications

Olsson, 17 August 2023, Nature Communications . DOI: 10.1038/s41467-023-40708-w "A Bioinformatically Initiated Approach to Evaluate GATA1 Regulatory Regions in Samples with Weak D, Del, or D– Phenotypes Despite Normal RHD Exons " C.

McGowan, Ping Chun Wu, Åsa Hellberg, Genghis H. Lopez, Catherine A.

Hyland and Martin L. Olsson, 10 May 2024, Transfusion Medicine and Hemotherapy.

DOI: 10.1159/000538469 „Epigenetische Dissektion menschlicher Blutgruppen-Gene

DOI: 10.1159/000538469 „Epigenetische Dissektion menschlicher Blutgruppen-Gene enthüllt regulatorische Elemente und detaillierte Charakteristika “ , Eunike C. McGowan, Yan Quan Lee, Sudip Ghosh, Jenny Hansson und Martin L.

Olsson, 21. April 2024, Transfusion.

DOI: 10.1111/trf.17840