Fettüberlastete Mikroglia beschleunigen Multiple Sklerose

Die Metamorphose der Mikroglia: Mikroglia sind die residenten Immunzellen des Gehirns, die für die Beseitigung ärem Abfall und die Förderung der Gewebereparatur verantwortlich sind.

Bei rasch fortschreitender Multipler Sklerose nehmen diese Zellen so viel abgebauten Myelin-Fett auf, dass sie sich in abnormale, lipidgefüllte Strukturen verwandeln, die als „foamy microglia" bezeichnet werden.

Der Überlastungsengpass: Beim Versuch, Schäden im Zentralnervensystem zu beseitigen, werden die Mikroglia durch ihre eigenen Abfallentsorgungssysteme vollständig überfordert.

Sobald sie mit Lipidtröpfchen überlastet sind,

Sobald sie mit Lipidtröpfchen überlastet sind, verlieren sie die Fähigkeit, Gewebe zu heilen, verschärfen lokale chronische Entzündungen und wirken aktiv der neurologischen Erholung entgegen.

Molekulare Divergenz: Entzündliche Läsionen, die mit schaumiger Mikroglia gefüllt sind, weisen im Vergleich zu typischen MS-Läsionen radikal unterschiedliche molekulare Signatur auf.

Eine Multi-Omik-Kartierung ergab, dass diese schaumigen Cluster spezifische, zerstörerische Lipidprofile beherbergen, die chronische, aggressive Entzündungszustände aufrechterhalten.

Technik und Auswirkungen

Die postmortale Prüfung: Die Forscher kartierten diese abnormalen Muster, indem sie Hirnläsionen von 28 verstorbenen MS-Patienten mittels des Netherlands Brain Bank analysierten.

Sie nutzten fortschrittliche räumliche Technologien, um gleichzeitig Genaktivität, Proteinexpression und Fettkonzentrationen innerhalb derselben entzündlichen Gewebestellen zu messen.

Zerebrospinale Flüssigkeits-Biomarker: Die Studie identifizierte spezifische Fettmoleküle, die mit schaumigen Mikrogliazellen assoziiert sind und potenziell bei Patientinnen und Patienten in der zerebrospinale Flüssigkeit gewonnen und gemessen werden können.

Was die Studie zeigt

Diese Entdeckung ebnet den Weg für zukünftige diagnostische Biomarker, die Hochrisikopatientinnen und -patienten lange vor dem Einsetzen einer raschen Lähmung erkennen können.

Zielgerichtete Regulation des Fettstoffwechsels: Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit laufenden pharmazeutischen Entwicklungen, die neuartige Verbindungen zur Regulierung des Lipidstoffwechsels und zur Hemmung der chronischen Läsionsausdehnung evaluieren; ausgewählte Therapien befinden sich bereits in klinischen Studien in Zusammenarbeit mit Roche.

Quelle: KNAW Der Forscher Daan van der Vliet hat gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen vom Netherlands Institute for Neuroscience, der Leiden University und der Utrecht University einen wichtigen Mechanismus entdeckt, der möglicherweise mit einem schweren Verlauf der Multiplen Sklerose (MS) in Verbindung steht.

Technischer Hintergrund

In Hirngewebe einer rasch fortschreitenden MS stellten sie eine große Anzahl abnormaler Immunzellen fest, die mit Fetttröpfchen überlastet waren. Die Studie liefert neue Ansatzpunkte für Therapien sowie Biomarker, die den Krankheitsverlauf besser vorhersagen können.

Wenn sich Mikrogliazellen im Gehirn pathologisch mit Lipidtröpfchen aus geschädigter Myelin überlasten, versagen ihre Abfallsysteme, wodurch sie zu „foamy microglia" werden, die den Verlauf der Multiplen Sklerose beschleunigen. Quelle: Neuroscience News. Warum verschlechtert sich bei einem Patienten die Erkrankung rasch, während bei einem anderen nicht?

Bei der Multiplen Sklerose wird die fettige Isolierschicht um die Nervenfasern (Myelin) im Gehirn und Rückenmark abgebaut. Dies kann zu neurologischen Symptomen wie Gangunsicherheiten und Sehstörungen führen. Der Verlauf der Multiplen Sklerose unterscheidet sich bei jedem Patienten.

Was die Studie zeigt

Manche Menschen leben über Jahrzehnte mit relativ milden Symptomen, während andere bereits im jungen Alter schwer gelähmt werden. Daher versuchen Forscher seit langem, die Ursachen dieser Unterschiede zu verstehen.

In der neuen Studie konzentrieren sich die Wissenschaftler auf die Mikroglia: Immunzellen im Gehirn, die Abfallstoffe beseitigen und bei der Reparatur geschädigtem Gewebes helfen. Bei MS-Patienten verändern sich diese Zellen jedoch in ihrer Form. Sie füllen sich mit Fetttröpfchen und erhalten dadurch einen schaumigen Eindruck.

Forscher bezeichnen diese Zellen als „schäumende Mikroglia". „Wir haben festgestellt, dass Patienten mit einer hohen Anzahl dieser schäumenden Mikroglia häufig einen schwereren Krankheitsverlauf aufweisen", sagt der Forscher Daan van der Vliet. Unter normalen Umständen helfen Mikroglia dabei, Schäden im Gehirn zu beseitigen.

Bei MS kann diese Aufgabe jedoch

Bei MS kann diese Aufgabe jedoch manchmal zu groß werden.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Zellen so viel geschädigtes Myelin aufnehmen, dass sie schließlich überlastet werden. „Diese Zellen versuchen wahrscheinlich etwas Gutes zu tun: Schaden zu beseitigen", erklärt Van der Vliet. „Aber sie werden, sozusagen, überlastet." Infolgedessen können sie nicht mehr wirksam zur Reparatur beitragen.

Die Forscher stellten zudem fest, dass Hirnentzündungen mit schaumförmigen Mikrogliazellen sich auf molekularer Ebene deutlich ündungen ohne diese Zellen unterscheiden. Beispielsweise enthalten sie spezifische Fette, die an chronischen Entzündungsreaktionen beteiligt sind.

Was die Studie zeigt

Lange Zeit galt Entzündung als die treibende Kraft hinter dem Krankheitsverlauf; die Studie zeigt jedoch, dass MS möglicherweise komplexer ist als dies allein vermutet wurde.

Nach Ansicht der Forscher deutet ihre Arbeit auf einen subtileren Prozess hin. „Es scheint nicht nur um die Entzündungsreaktion zu gehen," sagt Van der Vliet. „Diese Zellen versuchen wahrscheinlich, Schäden zu beseitigen und Reparaturprozesse zu fördern, doch dieser Vorgang scheitert, verstärkt die Entzündung und wirkt der Erholung entgegen." Fortgeschrittene Techniken und menschliches Hirngewebe Für die Studie analysierten die Wissenschaftler Hirngewebe von 28 verstorbenen MS-Patienten, die ihr Hirngewebe der Netherlands Brain Bank gespendet hatten.

Das Team kombinierte mehrere fortschrittliche Techniken, die gleichzeitig die Genaktivität, Proteine und Fette innerhalb derselben MS-entzündlichen Läsionen untersuchten.

Technik und Auswirkungen

Nach Angaben der Forscher war die Kombination aus moderner Technologie und detailliertem Wissen über die Hirnpathologie besonders entscheidend. „Heute verfügen wir über unglaublich ausgefeilte Techniken, die das Gehirn in großem Detail abbilden können", sagt Van der Vliet. „Die Technologien sind fantastisch, liefern aber relativ wenig, wenn man sie nicht mit der Pathologie des Hirngewebes verknüpfen kann.

Gerade weil das Hirngewebe seit Jahren sorgfältig untersucht und klassifiziert wurde – durch die Netherlands Brain Bank – konnten wir diese abnormalen Muster erkennen." Ein möglicher Schritt hin zu einer personalisierteren Behandlung Langfristig könnte die Entdeckung dazu beitragen, die Vorhersagen zum Krankheitsverlauf der MS zu verbessern.

Die Forscher stellten fest, dass bestimmte Fette, die mit schaumigen Mikrogliazellen assoziiert sind, auch im Liquor der Patienten messbar sind. Dies erffnet die Mglichkeit, in Zukunft Biomarker zu entwickeln, die rzten helfen knnten, frher zu identifizieren, welche Patienten einem schnellen Rckfall ausgesetzt sind und welche Therapie fr sie am besten geeignet wre." Zustzlich stehen die Ergebnisse im Einklang mit laufenden Entwicklungen bei neuen Medikamenten, die den Fettstoffwechsel und die chronische Ausdehnung Sklerose (MS) adressieren.

Was die Studie zeigt

Einige dieser Wirkstoffe werden bereits im Rahmen klinischer Studien in Zusammenarbeit mit Roche untersucht. Finanzierung: Die Forschung wurde durch zwei Gravitationsprogramme finanziert: das Institut fr Chemische Immunologie (ICI) und das Institut fr Chemische Neurowissenschaften (iCNS).

Beantwortete Schlsselfragen: A: Es handelt sich um einen klassischen Fall mit guten Absichten: um die fettreichen Myelinschuttreste zu beseitigen, die durch autoimmune Angriffe hinterlassen wurden. Wenn jedoch der Abbau zu massiv ist, nehmen diese Zellen weit mehr Fett auf, als ihre internen Abfallverarbeitungssysteme bewltigen knnen.

Sie quellen auf zu schaumigen Mikrogliazellen", verstopfen und hren auf, bei der Reparatur des Gehirns mitzuwirken. A: Durch den Einsatz fortschrittlicher High-Definition-Technologie an perfekt erhaltenem Gewebe aus der Netherlands Brain Bank kartierten Wissenschaftler die exakten toxischen Fette, die sich in diesen schaumigen Zellclustern bilden.

Was die Studie zeigt

Da diese spezifischen, charakteristischen Fette in das umgebende Gehirn-Rckenmarks-Liquor (Zerebrospinalflssigkeit) bergehen, knnen rzte nicht-invasive Lumbalpunktionen entwickeln, um diese zerstrerischen Marker bei lebenden Patienten frhzeitig zu erkennen. A: Nicht das falsche Problem, sondern ein unvollstndiges.

Lange Zeit wurde der Verlauf der Multiplen Sklerose (MS) ausschlielich durch die Brille der durch das Immunsystem getriebenen Entzndung betrachtet. Diese Studie beweist, dass ein rascher Rckfall ein komplexeres und subtileres metabolisches Versagen darstellt.

Genau deshalb bewegt sich das Feld hin zu vllig neuen Medikamenten, einschlielich Kandidaten in klinischen Studien mit Roche, die gezielt den Fettstoffwechsel ansprechen, um das Gehirn zu schtzen. Editorische Anmerkungen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zustzliche Kontextinformationen wurden.

Einordnung fuer Autofahrer

Über diese Neuigkeiten zur Multiple-Sklerose-Forschung Autor: Eline Feenstra Quelle: KNAW Kontakt: Eline Feenstra – KNAW Bild: Das Bild ist der Neuroscience News zugeordnet. Originalforschung: Open Access. „Foamy microglia link oxylipins to disease progression in multiple sclerosis", Xinyu Di, Tatiana M.

Shamorkina, Claire Coulon-Bainier, Anto Pavlovic, Iris A. C. M. van der Vliet, Yingyu Zeng, Will Macnair, Noëlle van Egmond, J. Q. Alida Chen, Aletta M. R. van den Bosch, Hendrik J. Engelenburg, Dennis Wever, Matthew R. J. Mason, Wouter P. F. Driever, Berend Gagestein, Elise Dusseldorp, Marco van Eijk, Uwe Grether, The Netherlands Brain Bank, Amy C.

Harms, Thomas Hankemeier, Ludovic Collin, Albert J. R. Heck, Inge Huitinga und Mario van der Stelt.

Einordnung fuer Autofahrer

Nature Neuroscience DOI:10.1038/s41593-026-02302-3 Schäumende Mikroglia verknüpfen Oxylipine mit dem Krankheitsverlauf bei Multipler Sklerose Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch neuroinflammatorische Erkrankung, bei der sich entmarkende Weichmarkläsionen ansammeln und ausdehnen, was zu irreversiblen Behinderungen führt.

In dieser Studie identifizieren wir eine spezifische Population schäumender GPNMB+-Mikroglia/Makrophagen, die mit der Ausdehnung von Läsionen bei sekundär progressiver Multipler Sklerose assoziiert ist.

Durch integrierte Lipidomik, Transkriptomik, Proteomik, chemische Proteomik und histologische Analysen äsionen zeigen wir, dass Läsionen, die schäumende Mikroglia/Makrophagen enthalten, eine gestörte Lipidstoffwechselaktivität, lysosomalen Stress und Marker für verstärkte Phagozytose sowie Antigenpräsentation aufweisen, ohne klassische proinflammatorische Signaturen.

Technischer Hintergrund

Diese Läsionen sind reich an Oxylipinen, Bismonoacylglycerolphosphaten und Cholesterinestern und korrelieren mit einer erhöhten Infiltration IgG1. Die Monoacylglycerol-Lipase (MAGL), ein lipidspeicherndes Enzym, das in Läsionen mit schaumiger Mikroglia/Makrophagen angereichert ist, hat sich als potenzielles therapeutisches Ziel erwiesen.

Die Hemmung der MAGL förderte die Läsionsreparatur und reduzierte die Mikrogliose in einem Mausmodell der Demyelinisierung. Schließlich korrelieren Oxylipine in der Liquor cerebrospinalis mit dem Anteil schaumiger Läsionen und deuten auf potenzielle Biomarker für den Krankheitsverlauf hin.

Unsere Ergebnisse legen gestörten Lipidstoffwechsel bei chronischer MS-Pathologie nahe und deuten darauf hin, dass schaumige Mikroglia/Makrophagen eine vielversprechende Zellpopulation darstellen, die bei progressiver Erkrankung therapeutisch adressiert werden sollte.