Wie das Gehirn Kalzium filtert, um Erinnerungen zu bilden

Das Paradoxon des Periodensystems: Calcium ($Ca^{2+}$) und Magnesium ($Mg^{2+}$) liegen im Periodensystem nah beieinander und tragen exakt die gleiche elektrische Ladung, was sie für Gehirnrezeptoren strukturell schwer zu unterscheiden macht.

Das Dehydratationsgeheimnis: Magnesium zieht Wassermoleküle deutlich stärker an als Calcium, wodurch es wesentlich schwieriger ist, seine umgebende Hydrathülle zu entfernen. Der Asn-Käfig-Filter: Hochauflösende Bildgebung ergab, dass eine spezifische Region im Inneren des NMDAR-Porals, der sogenannte Asn-Käfig, als selektiver molekularer Sieb wirkt.

Dehydriertes Calcium ist klein genug, um hindurchzudringen, wohingegen vollständig hydratisiertes Magnesium stecken bleibt und wie ein verstopftes Sieb wirkt.

Was die Studie zeigt

50.000 hochauflösende Filme: Da Wassermoleküle flüssig sind und sich ständig bewegen, erforschten Wissenschaftler Millionen, um daraus 50.000 Filme zu erstellen, die mit Elektrophysiologie kombiniert wurden, um den Ionenübergang in Echtzeit zu verifizieren.

Klinische Implikationen für GRIN-Störungen: Der Asn-Käfig ist besonders anfällig für spontane Mutationen, die mit GRIN-Störungen verbunden sind – schweren neuroentwicklungsbedingten Erkrankungen, bei denen Patient*innen nicht sprechen können, nicht laufen können und anfällig für medikamentenresistente Anfälle sind. Wie lernen wir, uns Dinge zu merken?

Auf fundamentaler Ebene geht es dabei um Chemie und Elektrizität. Neben ihren Funktionen in der Ernährung und dem Stoffwechsel wirken Kalzium und Magnesium im Gehirn als Ionen, also geladene Teilchen. Magnesium kann einen Kanal blockieren, der sich in Gehirnrezeptoren befindet, die als NMDARs bezeichnet werden.

Was die Studie zeigt

Sobald diese Blockade aufgehoben ist, kann Kalzium durch den Kanal strömen. Diese Prozesse ermöglichen dem Gehirn essentielle Funktionen wie Lernen und Gedächtnisbildung. Wissenschaftler kennen dies bereits seit geraumer Zeit.

Was ihnen jedoch lange rätselhaft blieb, war, wie NMDARs Kalzium Professor Hiro Furukawa vom Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), der Postdoc Rubin Steigerwald und ihre Kollegen eine Antwort gefunden, die Implikationen für die Gehirnentwicklung und Krankheiten haben könnte.

Dabei spielen Wasser, Dehydrierung und ein molekularer Käfig eine Rolle, der in über 50.000 Filmen eingefangen wurde. Wer sich an den Chemieunterricht erinnert, weiß vielleicht, dass Kalzium und Magnesium im Periodensystem nahe beieinander stehen. Sie tragen zudem die gleiche elektrische Ladung, was ihre Unterscheidung erschwert.

Was die Studie zeigt

Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass Magnesium Wasser stärker anzieht als Calcium, wie Furukawa erklärt: „Es ist schwieriger, die Wassermoleküle zu entfernen, die das Magnesium umgeben, als die, die das Calcium umgeben." Seit den 1980er Jahren vermuteten Wissenschaftler, dass dies erklären könnte, warum Calcium den NMDAR-Kanal leichter passiert.

Das klang plausibel, war jedoch bis dahin nicht beobachtbar. Erst nachdem sich Bildgebungstechnologie und Rechenleistung über Jahrzehnte der Theorie angenähert hatten, konnten Steigerwald und seine Kollegen mit einer Methode namens Single-Particle-Cryo-EM nachweisen, wie Dehydrierung es Calcium ermöglicht, den NMDAR-Kanal zu passieren.

Steigerwald konzentrierte sich dabei auf einen Teil des Kanals, den sogenannten Asn-Käfig. Dieser molekulare Käfig fungiert als Filter und lässt nur Moleküle passieren, die klein genug sind. Außerhalb des Filters stellten das Team Magnesium umgeben, wodurch der Kanal blockiert wird.

Wenn Sie sich einen verstopften Spaghettiablauf

Wenn Sie sich einen verstopften Spaghettiablauf vorstellen, dann liegen Sie richtig. „Es ist ein Sieb", erklärt Furukawa. Damit sind Wasser, Dehydrierung und die molekulare Käfigstruktur abgedeckt. Aber wie passen 50.000 Filme in dieses Bild? „Es geht alles um die Auflösung", sagt Furukawa.

Denken Sie an die flüssige Natur des Wassers: Es ist ständig in Bewegung. Um die Bewegung weniger Wassermoleküle zu verfolgen, ist eine hohe Auflösung erforderlich. Einzelteilchen-Kryo-Elektronenmikroskopie-Bilder bringen Sie einen Teil des Weges. Um jedoch wirklich zu erkennen, was vor sich geht, müssen Sie Millionen aufnehmen.

Hier liegt die Stärke der Kryo-Elektronenmikroskopie- und Hochleistungsrechnen-Kerne am CSHL. Darüber hinaus hat das Team Elektrophysiologie bestätigt. Warum all diesen Aufwand betreiben? Denken Sie daran: Es geht nicht nur um Chemikalien. Wir betrachten eine der wichtigsten molekularen Merkmale ächtnis.

Was die Studie zeigt

Zudem ist die Asn-Käfigstruktur anfällig für spontane Mutationen, die mit GRIN-Störungen in Verbindung stehen und schwere Entwicklungsbehinderungen verursachen. Viele Patienten mit diesen Mutationen sind nicht sprachfähig und können nicht gehen. Sie leiden häufig unter schweren Anfällen.

Um die Auswirkungen dieser Mutationen zu verstehen, müssen Sie wissen, worauf Sie schauen. Diese Studie bietet Wissenschaftlern bisher das klarste Bild. Beantwortete Schlüsselfragen: A: NMDA-Rezeptoren sind die molekularen Wächter ächtnis.

Um zu verhindern, dass Ihr Gehirn älligem Hintergrundrauschen überflutet wird, wirkt Magnesium als natürlicher Verschluss und blockiert den Kanal. Wenn ein wichtiges elektrisches Signal eintrifft, wird der Verschluss gelöst, sodass Kalzium hereinstürmen und das Gedächtnis fest verankern kann.

Was die Studie zeigt

Könnte der Rezeptor sie nicht unterscheiden, wäre das Gedächtnistor des Gehirns entweder dauerhaft offen oder dauerhaft verschlossen. A: Im Körper schweben Ionen nicht nackt herum; sie sind Hülle aus Wassermolekülen umgeben.

Da Kalzium Wasser nur locker bindet, kann es kurz vor dem Durchtritt durch den extrem schmalen Asn-Käfigfilter seine „Wasserjacke" (dehydrieren) leicht abwerfen. Magnesium hält sein Wasserschale mit einer chemischen Bindung fest, die zu stark ist, wodurch es zu voluminös wird, um durch das Sieb zu gelangen.

Spontane Mutationen in den Genen, die den Asn-Käfig aufbauen, führen zu einem Spektrum schwerwiegender neuroentwicklungsbedingter Erkrankungen, den GRIN-Störungen. Kinder mit GRIN-Mutationen sind häufig nicht sprechfähig, haben Schwierigkeiten mit der Mobilität und leiden unter lähmenden Krampfanfällen, da ihre Ionenfilter verformt sind.

Was die Studie zeigt

Durch die Erfassung des ersten klaren, aus 50.000 Filmen bestehenden Blaupausen dieses Filters in Aktion können Wissenschaftler nun hochspezifische, neuartige Medikamente entwickeln, die die veränderten Kanalmechanismen physikalisch korrigieren. Redaktionsnotizen: Dieser Artikel wurde News bearbeitet. Zusätzlicher Kontext wurde ügt.

Über diese Forschungsnews zum Lernen und Gedächtnis: Autor: Samuel Diamond; Quelle: CSHL; Kontakt: Samuel Diamond – CSHL; Bild: Das Bild wird Neuroscience News zugeschrieben; Originalforschung: Open Access. „Molekularer Mechanismus der Calcium-Permeabilität und des Magnesium-Blocks bei NMDA-Rezeptoren", Max Epstein, Tsung-Han Chou, Noriko Simorowski und Hiro Furukawa.

Nature Neuroscience DOI:10.1371/journal.pmed.1005063 Molekularer Mechanismus der Calcium-Permeabilität und des Magnesium-Blocks bei NMDA-Rezeptoren Die hebbische Neuroplastizität, die als zelluläres Substrat ächtnis gilt, kann durch die gleichzeitige Detektion der präsynaptischen Neurotransmitter-Freisetzung und des Ca²⁺-Einstroms bei postsynaptischer Depolarisation erfolgen.

Technik, Energie und Einsatz

Dies wird auf molekularer Ebene durch N-methyl-D-aspartat- (NMDA-) Glutamat-Rezeptoren vermittelt, die Glutamat und Glycin binden und bei Entlastung des Mg²⁺-Kanals während der Membrandepolarisation den Ca²⁺-Einstrom ermöglichen.

Der strukturelle Mechanismus, der die Ca²⁺-Permeabilität und den Mg²⁺-Block bei NMDA-Glutamat-Rezeptoren zugrunde liegt, ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

Hier zeigen wir mittels Single-Particle Cryo-Electron-Mikroskopie, dass die Ca²⁺-Permeation durch die enge Verengung des Kationenselektivitätsfilters einen partiellen Entwasserungsprozess beinhaltet, wie durch mehrere Ca²⁺-Bindungsstellen belegt wird.

Technik und Auswirkungen

Im Gegensatz dazu bindet Mg²⁺ außerhalb des Selektivitätsfilters über ein Wassernetzwerk und bleibt hydratisiert, wodurch es als Kanalblockierer wirkt. Darüber hinaus beeinflusst das Lipidnetzwerk um den Selektivitätsfilter die Stabilität der Mg²⁺-Bindung spannungsabhängig.

Unsere Studie liefert detaillierte Einblicke in die transmembranäre Chemie, die für die Einleitung ät essenziell ist.