Forschende lösen 15 Jahre altes Rätsel hinter krebsauslösendem Darmgift

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Langjährige Suche führt zur Identifizierung des Claudin-4-Rezeptors. *B. fragilis* kommt bei bis zu 20 % gesunder Menschen vor und ist hochwirksam bei der Auslösung ündungen und Tumorbildung.

Frühere Forschung aus dem Labor, dass BFT chronische Darmentzündungen auslöst, indem es E-Cadherin, ein Protein, das die schützende Barriere des Darms aufrechterhält, schneidet. In einer früheren Studie in Nature Medicine zeigten Sears und ihre Kollegen, dass BFT-Aktivität zur Entwicklung ägt.

Der Toxin wirkte jedoch nicht direkt an E-Cadherin, was auf einen weiteren Mechanismus hindeutete. Um diesen Mechanismus aufzuklären, leitete Maxwell White, ein M.D./Ph.D.-Kandidat im Sears-Labor, eine genomweite CRISPR-Screening-Studie in Zusammenarbeit mit dem Labor Harvard Medical School.

Was die Studie zeigt

Durch das systematische Deaktivieren die Forscher Claudin-4 als entscheidenden Bindeglied.

Bei Entfernung 4 konnte BFT die Zellen nicht mehr binden, während E-Cadherin unbeeinflusst blieb. „Es dauerte eine Weile, bis der Assay funktionierte und der Ansatz validiert war, aber sobald wir den Screen durchführen konnten, war Claudin-4 ein klares und eindeutiges Top-Ergebnis", sagt White. "Das war ein aufregender Moment." Unerwarteter Mechanismus der Toxinbindung bestätigt Sears erklärt, die Entdeckung des Rezeptors sei überraschend gewesen, da viele Forscher davon ausgegangen waren, es handele sich um ein Signalprotein wie einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, was Claudin-4 jedoch nicht ist.

Nach einer Überprüfung bestehender Forschungsergebnisse konnte das Team kein anderes Toxin finden, das auf diese Weise wirkt. Die meisten Proteasen binden direkt an ihre Zielstrukturen, anstatt zunächst an einen separaten Rezeptor zu binden.

Technik und Auswirkungen

Um die physikalische Interaktion zwischen Toxin und Rezeptor zu bestätigen, arbeitete das Team der Johns Hopkins University mit den Strukturbiologen F. Xavier Gomis-Ruth und Ulrich Eckhard vom Institut für Molekularbiologie in Barcelona zusammen.

Durch biophysikalische Analysen zeigten White und die Forscher aus Barcelona, dass BFT und Claudin-4 in vitro ein starkes 1:1-Komplex bilden und damit den ersten direkten Nachweis der Bindungsinteraktion erbrachten. Die Forscher erweiterten die Arbeit anschließend auf lebende Systeme durch eine Zusammenarbeit mit dem Labor Harvard Medical School.

Gemeinsam mit Kang Wang und weiteren Kollegen aus Donges Labor untersuchte das Team, wie sich das Toxin in der komplexen Umgebung des Darms verhält, wobei Mausmodelle verwendet wurden.

Technik und Auswirkungen

Dekoy-Protein blockiert Toxinschäden bei Mäusen Das Team entwickelte eine Dekoy-Version 4, ein lösliches Protein, das Sequenzen 4 enthält, um zu verhindern, dass sich das Toxin an Darmzellen bindet.

Stattdessen wurde BFT an die Dekoys gebunden, und die Strategie schützte die Mäuse erfolgreich vor toxinsbedingten Schäden. „Dieser Ansatz könnte mit kleinen Molekülen oder anderen Biologika weiterentwickelt werden, die bessere pharmakologische Eigenschaften aufweisen", sagt White.

Das Team untersucht derzeit, welche molekularen Ansätze am erfolgreichsten sein könnten, um das Toxin zu blockieren. Die Wissenschaftler betonen, dass eine wichtige Frage weiterhin unbeantwortet bleibt.

Technik und Auswirkungen

Obwohl das Rezeptorprotein identifiziert und der Bindungsprozess bestätigt wurde, ist die präzise experimentelle Struktur der Wechselwirkung zwischen BFT und Claudin-4 bisher nicht aufgeklärt worden. Aktuelle KI-basierte Modellierungssysteme wie AlphaFold konnten die Interaktion nicht vollständig auflösen.

Quelle: „Ein prokarzinogenes bakterielles Toxin bindet an Claudin-4, um E-Cadherin zu spalten", Kang Wang, Hailong Zhang, Ulrich Eckhard, Karthik Hullahalli, Jason Chen, Shaoguang Wu, Abby L. Geis, Jie Zhang, Jessica Queen, F. Xavier Gomis-Ruth, Matthew K. Waldor, Min Dong und Cynthia L. Sears, 22. April 2026, Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10375-0.

Die Forschung wurde unterstützt durch das Bloomberg-Kimmel-Institut für Krebsimmuntherapie, Janssen Research and Development, Cancer Research UK, die National Institutes of Health (Förderkennzeichen R01 AI042347, R01 NS080833, R01 NS117626, R01 AI170835 und R01 AI189789) sowie das Howard Hughes Medical Institute.

Sears erhält Honorare für das Verfassen und Begutachten ägen für UpToDate. Diese Vereinbarung wird im Einklang mit ihren Richtlinien zur Vermeidung.